Церитиниб и комбинированная химиотерапия при лечении пациентов с распространенными солидными опухолями или местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Группа 1: гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли на поздних стадиях, при которых лечение на основе гемцитабина считается клинически подходящим вариантом.
• Группа 2: гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы, местнораспространенная или метастатическая.
• Группа 3: солидные опухоли, подтвержденные гистологически или цитологически, на поздних стадиях, при которых лечение гемцитабином в сочетании с цисплатином считается клинически подходящим вариантом

• Группы 1E, 2E и 3E: солидная опухоль, демонстрирующая положительную реакцию на киназу анапластической лимфомы (ALK); ALK-положительный результат можно оценить с помощью приведенных ниже анализов, и требуется документальное подтверждение ALK-положительного результата с использованием одного из приведенных ниже тестов.

  • Тест флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на ALK-позитивность с использованием теста FISH, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Abbott Molecular Inc), с использованием зондов Vysis breakapart (определяется как 15% или более положительных опухолевых клеток); ИЛИ
  • Наличие подтвержденного положительного результата на ALK, что определяется положительным результатом иммуногистохимического (IHC) анализа Ventana.
• Группы 1E: ранее получавшие терапию, содержащую гемцитабин, и прогрессировавшие на ней
• Группы 1, 2, 3: у пациентов должно быть клинически измеримое или поддающееся оценке злокачественное заболевание.
• Группы 1E, 2E, 3E: пациенты с по крайней мере одним измеримым очагом заболевания, как это определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, которые ранее не подвергались облучению.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1500 клеток/мм^3 (системные международные единицы [SI] 1,5 x 10^9/л)
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3 (единицы СИ 100 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (единицы СИ 90 г/л) (при отсутствии переливания в течение 24 часов до введения дозы)
• Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 3 x верхняя граница нормы (ULN); у пациентов с установленным поражением печени допускается превышение АСТ и АЛТ < 5 x ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина (КК) >= 60 мл/мин с использованием модифицированной формулы Кокрофта и Голта
• Липаза сыворотки = < 2 x ULN
• Амилаза сыворотки = < 2 x ULN
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5; (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО = < 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного [НМ] гепарина в течение > 2 недель при первой дозе исследуемого препарата)
• Если анализ мочи показывает протеинурию, необходимо собрать 24-часовую мочу, а белок в 24-часовой моче должен быть < 2 грамм, чтобы соответствовать требованиям.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие; подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Пациент должен дать согласие на использование своей архивной опухолевой ткани для использования в протоколе, если таковая имеется.

Критерий исключения:

• Группы 2, 2E, 3, 3E: пациенты, ранее получавшие > 2 линий системной химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания.
• Предшествующее облучение таза, поразившее >= 25% костного мозга; исключены пациенты, получившие облучение всего таза
• Пациенты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и моноклональные антитела (но исключая нитрозомочевину, митомицин-С, таргетную терапию и лучевую терапию) = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата
• Пациенты, получившие последнее введение нитромочевины или митомицина-С =< 6 недель до начала приема исследуемого препарата
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию =< 4 недель до начала приема исследуемого препарата или =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата в случае локальной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома)
• Пациенты, получавшие таргетную терапию (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), за исключением ингибиторов ALK, =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата
• Пациенты с остаточной токсичностью от предыдущего противоракового лечения, которая является клинически значимой или > 1 степени, исключаются; те, чья токсичность улучшилась до 1 степени или выше, будут иметь право на участие.
• У пациента менее 5 периодов полувыведения после предшествующего ингибитора ALK или таргетной терапии (для адекватного вымывания) без восстановления от токсичности лечения до < степени 1 или до их уровней до лечения.
• Пациенты с известной историей обширного диссеминированного двустороннего интерстициального фиброза или интерстициального заболевания легких, включая историю пневмонита, гиперчувствительного пневмонита, интерстициальной пневмонии, облитерирующего бронхиолита и клинически значимого радиационного пневмонита (т.
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие небольшие процедуры, чрескожную биопсию или установку сосудистого доступа = < 1 недели до к началу приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Известная реакция гиперчувствительности или инфузионная реакция на цисплатин и гемцитабин.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ церитиниба (микрокристаллическая целлюлоза, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния)

• Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя отменить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения церитинибом и на время участия:

  • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»
  • Сильные ингибиторы или сильные индукторы цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4 (CYP3A4)/5
  • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, цитохромом P450, семейством 2, подсемейством C, полипептидом 8 (CYP2C8) и/или цитохромом P450, семейством 2, подсемейством C, полипептидом 9 (CYP2C9)
  • Терапевтические дозы (определяемые как дозы, необходимые для достижения целевого МНО > 1,5) варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина; разрешены антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан)
  • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов
  • Противосудорожные средства, индуцирующие ферменты
  • Травяные добавки

• Любое из следующих одновременных тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании; нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующего:

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
  • До скрининга разрешено назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
  • Желудочковые аритмии; суправентрикулярные и узловые аритмии, не купируемые медикаментозно
  • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс с использованием коррекции Фридериции на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
• Любое активное желудочно-кишечное (ЖКТ) нарушение, которое, по мнению исследователя, может ухудшить или изменить всасывание церитиниба (например, язвенный колит или болезнь Крона)
• Текущие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта> степени 2 (например, тошнота, рвота или диарея) в начале исследования
• История алкоголизма, наркомании или любого психического или психологического состояния, которое, по мнению исследователя, может ухудшить соблюдение режима исследования.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
• Беременные или кормящие женщины
• Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 3 дней до начала исследуемого лечения
• Женщины детородного возраста, биологически способные к зачатию, не применяющие 2 формы высокоэффективной контрацепции; мужчины, не использующие хотя бы одну форму высокоэффективной контрацепции, будут исключены; высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 3 месяцев после окончания исследуемого лечения; оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут подвергаться взаимодействию с цитохромом Р450 и поэтому не считаются эффективными для данного исследования.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг или имеющие признаки/симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, которым не проводилась радиологическая визуализация для исключения наличия метастазов в головной мозг; пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие окончательное лечение и получающие стабильную или снижающуюся дозу стероидов в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, будут иметь право на участие.