Ceritinib a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory nebo lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Rameno 1: histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory, které jsou pokročilé, léčba založená na gemcitabinu je považována za klinicky vhodnou možnost
• Rameno 2: histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu, který je lokálně pokročilý nebo metastazující
• Rameno 3: histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory, které jsou pokročilé, takže léčba gemcitabinem a cisplatinou je považována za klinicky vhodnou možnost

• Ramena 1E, 2E a 3E: solidní tumor, který vykazuje pozitivitu anaplastické lymfomové kinázy (ALK); Pozitivita ALK může být hodnocena pomocí níže uvedených testů a je vyžadována dokumentace pozitivity ALK pomocí jednoho z níže uvedených testů

  • Test fluorescenční in situ hybridizace (FISH) na pozitivitu ALK pomocí testu FISH schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Abbott Molecular Inc), s použitím sond Vysis breakapart (definovaných jako 15 % nebo více pozitivních nádorových buněk); NEBO
  • Potvrzená pozitivita ALK stanovená pozitivitou na imunohistochemický test Ventana (IHC)
• Rameno 1E: dříve léčeno a progredovalo na terapii obsahující gemcitabin
• Ramena 1, 2, 3: pacienti by měli mít klinicky měřitelné nebo hodnotitelné maligní onemocnění
• Ramena 1E, 2E, 3E: pacienti s alespoň jedním měřitelným místem onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1, kteří nebyli dříve ozářeni
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 buněk/mm^3 (systémové mezinárodní jednotky [SI] 1,5 x 10^9/l)
• Krevní destičky >= 100 000 buněk/mm^3 (jednotky SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (jednotky SI 90 g/l) (při absenci transfuze do 24 hodin před podáním dávky)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 3 x horní hranice normy (ULN); u pacientů se známým postižením jater jsou povoleny AST a ALT =< 5 x ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCL) >= 60 ml/min pomocí upraveného Cockcroftova a Gaultova vzorce
• Sérová lipáza =< 2 x ULN
• Sérová amyláza =< 2 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5; (antikoagulace je povolena, pokud cílové INR = < 1,5 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního [LMW] heparinu po dobu > 2 týdnů při první dávce studované látky)
• Pokud analýza moči prokáže proteinurii, je třeba provést sběr moči za 24 hodin a protein v moči musí být < 2 gramy, aby bylo možné
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas; podepsaný informovaný souhlas musí být získán před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Pacient musí souhlasit s použitím své archivní nádorové tkáně pro protokolární použití, pokud je k dispozici

Kritéria vyloučení:

• Rameno 2, 2E, 3, 3E: pacienti, kteří dříve dostávali > 2 linie systémové chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění
• Předchozí ozáření pánve postihující >= 25 % kostní dřeně; pacienti, kteří podstoupili ozařování celé pánve, jsou vyloučeni
• Pacienti, kterým byla naposledy podána protinádorová terapie včetně chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie a monoklonálních protilátek (ale s výjimkou nitrosomočoviny, mitomycinu-C, cílené léčby a ozařování) =< 4 týdny před zahájením studie léku
• Pacienti, kteří dostali poslední podání nitrosomočoviny nebo mitomycinu-C =< 6 týdnů před zahájením studie
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii =< 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo =< 2 týdny před zahájením studie s lékem v případě lokalizované radioterapie (např. pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny)
• Pacienti, kteří dostávali cílenou léčbu (např. sunitinib, sorafenib, pazopanib), s výjimkou inhibitorů ALK, =< 2 týdny před zahájením studie léku
• Pacienti, kteří mají reziduální toxicitu(y) z předchozí protinádorové léčby, která je/jsou klinicky významní nebo > stupeň 1, jsou vyloučeni; způsobilé budou ty, jejichž toxicita se zlepšila na stupeň 1 nebo lepší
• Pacient má méně než 5 poločasů po předchozím ALK inhibitoru nebo cílené terapii (pro adekvátní vymývání), aniž by se zotavil z toxicity léčby na < stupeň 1 nebo na úroveň před léčbou
• Pacienti se známou anamnézou rozsáhlé diseminované bilaterální intersticiální fibrózy nebo intersticiálního plicního onemocnění, včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, obliterativní bronchiolitidy a klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci)
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění =< 4 týdny před zahájením studie s lékem, nebo pacienti, kteří podstoupili menší zákroky, perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro cévní přístup =< 1 týden před k zahájení léčby studovaným lékem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Známá přecitlivělost nebo reakce na infuzi na cisplatinu a gemcitabin
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ceritinibu (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a magnesium-stearát)

• Příjem léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby ceritinibem a po dobu trvání účasti:

  • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo vyvolání torsades de pointes
  • Silné inhibitory nebo silné induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5
  • Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5, cytochromem P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 (CYP2C8) a/nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutické dávky (definované jako dávky potřebné k dosažení cílového INR > 1,5) warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od Coumadinu; jsou povoleny antikoagulancia nepocházející z warfarinu (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů
  • Antikonvulzivní látky vyvolávající enzymy
  • Bylinné doplňky

• Jakýkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii; zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III - IV New York Heart Association)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) >= 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) >= 100 mm Hg, s nebo bez antihypertenzní medikace
  • Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem
  • ventrikulární arytmie; supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
  • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
  • Korigovaný QT (QTc) > 450 ms pomocí korekce Fridericia na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Jakékoli aktivní gastrointestinální (GI) poškození, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zhoršit nebo změnit absorpci ceritinibu (např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba)
• Pokračující GI nežádoucí příhody > stupeň 2 (např. nevolnost, zvracení nebo průjem) na začátku studie
• Anamnéza alkoholismu, drogové závislosti nebo jakéhokoli psychiatrického nebo psychologického stavu, který by podle názoru výzkumníka narušil dodržování studie
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Těhotné nebo kojící ženy
• Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (např. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru =< 3 dny před zahájením studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku, které jsou biologicky schopné otěhotnět, nepoužívají 2 formy vysoce účinné antikoncepce; muž, který nepoužívá alespoň jednu formu vysoce účinné antikoncepce, bude vyloučen; vysoce účinná antikoncepce (např. mužský kondom se spermicidem, bránice se spermicidem, nitroděložní tělísko) musí během studie používat obě pohlaví a musí se v nich pokračovat ještě 3 měsíce po ukončení studijní léčby; perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami nebo pacienti, kteří mají známky/symptomy přisuzované mozkovým metastázám a nebyli vyšetřeni radiologickým zobrazením, aby se vyloučila přítomnost mozkových metastáz; vhodní budou pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli definitivně léčeni a na stabilní nebo klesající dávce steroidu do 4 týdnů od zahájení studijní léčby