Et fase 1-studie, der evaluerer CB-5083 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier - alle faser:

1. Mænd og kvinder ≥18 år;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1

3. Acceptabel knoglemarv og organfunktion ved screening som beskrevet nedenfor:

   1. ANC ≥ 1.500/µL;
   2. Blodpladeantal ≥ 100.000/µL;
   3. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3,0 × ULN for personer med arvelig benign hyperbilirubinæmi;
   4. ASAT (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er til stede);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er til stede);
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller en målt kreatininclearance ³ 60 mL/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel
4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion informeret (LVEF) ≥ 55%;
5. Evne til at sluge og beholde oral medicin;
6. Negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) test hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP); Bemærk, forsøgspersonen skal acceptere at bruge præventionsmetoder med dobbelt barriere; og
7. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde kravene til undersøgelsen;
8. Kun fase 1a dosiseskalering - Histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, for hvilken standardbehandling ikke eksisterer eller ikke længere er effektiv
9. Food Effect Stage - villig og i stand til at indtage et standardmåltid
10. Fase 1b Alle ekspansionskohorter - Evidens for målbar sygdom pr. RECIST, v1.1. Målbar sygdom er defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres) med en minimumsstørrelse på 10 mm ved computertomografi (CT) scanning;
11. Fase 1b Alle ekspansionskohorter - Forudgående behandling med embolisering eller ablative terapier er tilladt, hvis målbar sygdom forbliver uden for det behandlede område, eller hvis der er definitiv progression i de behandlede læsioner. Der er ingen begrænsning på antallet af forudgående procedurer;
12. Fase 1b Dosisudvidelse RAS-muteret mCRC-arm kun - Histologisk bekræftet kolorektal cancer med en K-RAS- eller N-RAS-mutation i exon 2,3 og 4, der er metastatisk eller ikke-operabel;
13. Fase 1b Dosisudvidelse RAS-muteret mCRC-arm kun - Mindst 2 tidligere systemiske behandlinger til behandling af metastatisk kolorektal cancer. Neo-adjuverende og adjuverende terapier tæller muligvis ikke med som en del af kravene til forudgående terapi. Mindst 7 forsøgspersoner bør være naive over for behandling med regorafenib;
14. Fase 1b Valgfri dosisudvidelse kun avanceret RCC-arm - Histologisk bekræftet metastatisk nyrecellecarcinom;
15. Fase 1b Optional Dosis Expansion Advanced RCC Arm only - Skal have modtaget 2 tidligere behandlinger for metastatisk RCC, inklusive en vaskulær endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosinkinasehæmmer (TKI) og en immun checkpoint inhibitor (dvs. anti-PD-1) ( hvis godkendt og tilgængelig til kommerciel brug i det lokale land). Mindst 7 forsøgspersoner bør være naive over for behandling med tidligere hæmmere af pattedyrmålet rapamycin (mTOR) (f. everolimus);
16. Fase 1b Valgfri dosisudvidelse kun pNET-arm - Histologisk bekræftet lavgradig eller mellemgradig, inoperabel eller metastatisk pNET-tumor, for hvilken standardbehandling ikke eksisterer eller ikke længere er effektiv. Funktionelle og ikke-funktionelle tumorer kan inkluderes;
17. Fase 1b Valgfri dosisudvidelse RAS-MAPK Pathway Mutation Arm only - Histologisk bekræftet malignitet med en RAS-MAPK pathway-mutation, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standardbehandling ikke eksisterer eller ikke længere er effektiv. Mindst 10 forsøgspersoner med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) skal tilmeldes denne arm.

Eksklusionskriterier - Alle faser

1. Enhver tidligere behandling (med undtagelse af somatostatinanaloger, som er tilladt før og under undersøgelsen i pNET-personer efter investigatorens skøn i pNET-personer), såsom kemoterapi, immunmodulerende lægemiddelbehandling, anti-neoplastisk hormonbehandling (medmindre dosis har været stabil for 3 måneder før baseline og vil forblive stabile under undersøgelsen), immunsuppressiv behandling eller kortikosteroider (medmindre de administreres for at forhindre kontraststofreaktioner under radiografiske procedurer) modtaget inden for de seneste 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;
2. Tilstedeværelse af en akut eller kronisk toksicitet som følge af tidligere kemoterapi, med undtagelse af alopeci, som ikke er løst til ≤ grad 1, som bestemt af NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE) /Om.html);
3. Modtaget strålebehandling inden for de sidste 21 dage (begrænset palliativ stråling er tilladt, hvis ≥ 14 dage før);
4. Personer med primære hjernetumorer eller kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS);
5. Større operation < 28 dage fra behandlingsstart (større operation defineres som en procedure, der kræver generel anæstesi);
6. Mindre operation <14 dage fra behandlingsstart (indsættelse af en vaskulær adgangsanordning betragtes ikke som større eller mindre operation);
7. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi;
8. Kendt for at være human immundefekt virus (HIV) positiv eller har en erhvervet immundefekt syndrom-relateret sygdom;
9. Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens, angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet;
10. Anamnese med eller igangværende hjerterytmeforstyrrelser, der kræver behandling, atrieflimren af ​​enhver grad eller vedvarende forlængelse af QTc (Fridericia)-intervallet til > 450 msek for mænd eller > 470 msek for kvinder;
11. Anamnese med esophageal blødning på grund af varicer;
12. Gastrointestinal sygdom, der kan interferere med absorptionen af ​​oralt administrerede lægemidler;
13. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom eller anden sygdom, der resulterer i kronisk diarré;
14. Kendt achlorhydria eller historie med gastrointestinal kirurgi, der kunne reducere surhedsgraden i maven;
15. Akut pancreatitis eller cholecystitis inden for 6 måneder før baseline;
16. Cirrhose med alvorlig leverdysfunktion (Child-Pugh klasse B eller C);
17. Tidligere eller samtidig malignitet, undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen. Forsøgspersoner med andre maligniteter er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år før studiestart;
18. Enhver alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af kravene i undersøgelsen, eller kan gribe ind i fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne og ville efter efterforskerens mening gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse;
19. Brug af eventuelle forsøgsmidler inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før baseline;
20. En tilstand, der forventes at kræve samtidig brug af medicin, der er angivet som forbudt under undersøgelsen;
21. gravid eller ammende kvinde;
22. Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd, der indgår i partnerskab med en kvinde i den fødedygtige alder, medmindre de accepterer at bruge dobbeltbarriere-præventionsmetoder, som efter investigators mening er effektive og tilstrækkelige til den pågældende forsøgspersons forhold, mens de er i forsøgsmedicin og i 3 måneder efter;
23. Grad 3 eller 4 øjenlidelse ved studiestart, medmindre den er stabil og langvarig (>3 måneder) og sandsynligvis ikke vil forstyrre protokolkrævede oftalmologiske vurderinger;
24. Fase 1b Valgfri dosisudvidelse Kun pNET Arm - Dårligt differentieret pNET;
25. Fase 1b Valgfri dosisudvidelse RAS-MAPK Pathway Mutation Arm only - Personer med primær pancreascancer eller primær RAS muteret kolorektal cancer.