Une étude de phase 1 évaluant le CB-5083 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion - Toutes les phases :

1. Hommes et femmes ≥18 ans ;
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

3. Fonction acceptable de la moelle osseuse et des organes lors du dépistage, comme décrit ci-dessous :

   1. NAN ≥ 1 500/µL ;
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL ;
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3,0 × LSN pour les sujets atteints d'hyperbilirubinémie bénigne héréditaire ;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes );
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes) ;
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine mesurée ³ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche informée (FEVG) ≥ 55 % ;
5. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux ;
6. Test sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif chez les femmes en âge de procréer (WOCBP); Remarque, le sujet doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives à double barrière ; et
7. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux exigences de l'étude ;
8. Phase 1a Escalade de dose uniquement - Tumeur solide avancée confirmée histologiquement pour laquelle le traitement standard n'existe pas ou n'est plus efficace
9. Stade d'effet alimentaire - désireux et capable d'ingérer un repas standard
10. Phase 1b Toutes les cohortes d'expansion - Preuve de maladie mesurable selon RECIST, v1.1. La maladie mesurable est définie comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) avec une taille minimale de 10 mm par tomodensitométrie (TDM) ;
11. Phase 1b Toutes les cohortes d'expansion - Un traitement préalable par embolisation ou thérapies ablatives est autorisé si la maladie mesurable reste en dehors de la zone traitée ou s'il y a une progression définitive des lésions traitées. Il n'y a pas de limite au nombre de procédures préalables ;
12. Phase 1b Dose Expansion Bras mCRC muté RAS uniquement - Cancer colorectal histologiquement confirmé avec une mutation K-RAS ou N-RAS dans les exons 2, 3 et 4 qui est métastatique ou non résécable ;
13. Phase 1b Dose Expansion Bras mCRC muté RAS uniquement - Au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour le traitement du cancer colorectal métastatique. Les thérapies néo-adjuvantes et adjuvantes ne peuvent pas être comptées comme faisant partie des exigences thérapeutiques antérieures. Au moins 7 sujets doivent être naïfs de traitement par régorafenib ;
14. Phase 1b Extension de dose optionnelle Bras RCC avancé uniquement - Carcinome à cellules rénales métastatique confirmé histologiquement ;
15. Phase 1b Option d'extension de dose Bras RCC avancé uniquement - Doit avoir reçu 2 traitements antérieurs pour le RCC métastatique, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) et un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (c'est-à-dire anti-PD-1) ( s'il est approuvé et disponible pour un usage commercial dans le pays local). Au moins 7 sujets doivent être naïfs de traitement avec des inhibiteurs antérieurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) (par ex. évérolimus);
16. Bras pNET d'extension de dose facultative de phase 1b uniquement - Tumeur pNET de bas grade ou de grade intermédiaire, non résécable ou métastatique confirmée histologiquement pour laquelle le traitement standard n'existe pas ou n'est plus efficace. Les tumeurs fonctionnelles et non fonctionnelles peuvent être incluses ;
17. Phase 1b Option d'extension de dose Bras de mutation de la voie RAS-MAPK uniquement - Malignité confirmée histologiquement avec une mutation de la voie RAS-MAPK qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle le traitement standard n'existe pas ou n'est plus efficace. Au moins 10 sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) doivent être inscrits dans ce groupe.

Critères d'exclusion - Toutes les phases

1. Tout traitement antérieur (à l'exception des analogues de la somatostatine, qui sont autorisés avant et pendant l'étude chez les sujets pNET à la discrétion de l'investigateur chez les sujets pNET) tels que la chimiothérapie, la thérapie médicamenteuse immunomodulatrice, l'hormonothérapie antinéoplasique (sauf si la dose a été stable pendant 3 mois avant la ligne de base et restera stable pendant l'étude), un traitement immunosuppresseur ou des corticostéroïdes (sauf s'ils sont administrés pour prévenir les réactions au produit de contraste pendant les procédures radiographiques) reçus au cours des 28 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte ;
2. Présence d'une toxicité aiguë ou chronique résultant d'une chimiothérapie antérieure, à l'exception de l'alopécie, qui n'a pas été résolue en ≤ grade 1, tel que déterminé par NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /About.html);
3. Radiothérapie reçue au cours des 21 derniers jours (une radiothérapie palliative limitée est autorisée si ≥ 14 jours avant) ;
4. Sujets atteints de tumeurs cérébrales primaires ou de métastases connues du système nerveux central (SNC);
5. Chirurgie majeure < 28 jours après le début du traitement (la chirurgie majeure est définie comme une intervention nécessitant une anesthésie générale) ;
6. Chirurgie mineure < 14 jours après le début du traitement (l'insertion d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une chirurgie majeure ou mineure) ;
7. Infection active nécessitant un traitement systémique ;
8. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou avoir une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise ;
9. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude ;
10. Antécédents ou troubles du rythme cardiaque en cours nécessitant un traitement, fibrillation auriculaire de tout grade ou allongement persistant de l'intervalle QTc (Fridericia) à > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes ;
11. Antécédents de saignement oesophagien dû à des varices ;
12. Maladie gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption de médicaments administrés par voie orale ;
13. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou d'une autre maladie entraînant une diarrhée chronique ;
14. Achlorhydrie connue ou antécédents de chirurgie gastro-intestinale pouvant réduire l'acidité de l'estomac ;
15. Pancréatite aiguë ou cholécystite dans les 6 mois précédant la consultation de référence ;
16. Cirrhose avec dysfonctionnement hépatique sévère (Child-Pugh Classe B ou C);
17. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont restés sans maladie pendant au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude ;
18. Toute affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peut interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou le respect des exigences de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude ;
19. Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la ligne de base ;
20. Une condition qui devrait nécessiter l'utilisation concomitante de tout médicament répertorié comme interdit pendant l'étude ;
21. Femelle enceinte ou allaitante ;
22. Les femmes en âge de procréer ou les hommes qui s'associent à une femme en âge de procréer, à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives à double barrière qui, de l'avis de l'investigateur, sont efficaces et adéquates pour les circonstances de ce sujet pendant le médicament à l'étude et pendant 3 mois après ;
23. Trouble oculaire de grade 3 ou 4 à l'entrée dans l'étude, à moins qu'il ne soit stable et de longue date (> 3 mois) et peu susceptible d'interférer avec les évaluations ophtalmologiques requises par le protocole ;
24. Bras pNET d'expansion de dose facultative de phase 1b uniquement - pNET peu différencié ;
25. Phase 1b Option d'extension de dose Bras de mutation de la voie RAS-MAPK uniquement - Sujets atteints d'un cancer pancréatique primitif ou d'un cancer colorectal RAS muté primitif.