Studie fáze 1 hodnotící CB-5083 u subjektů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí – všechny fáze:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let;
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

3. Přijatelné funkce kostní dřeně a orgánů při screeningu, jak je popsáno níže:

   1. ANC ≥ 1 500/ul;
   2. počet krevních destiček ≥ 100 000/ul;
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3,0 × ULN u subjektů s hereditární benigní hyperbilirubinémií;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu ³ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
4. Informovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 %;
5. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky;
6. Test negativního sérového beta-lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) u žen ve fertilním věku (WOCBP); Pozor, subjekt musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních metod; a
7. ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a splnit požadavky studie;
8. Pouze eskalace dávky fáze 1a – Histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, pro který standardní terapie neexistuje nebo již není účinná
9. Fáze potravinového efektu – ochotný a schopný pozřít standardní jídlo
10. Fáze 1b Všechny kohorty expanze – Důkazy o měřitelné nemoci podle RECIST, v1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako léze, kterou lze pomocí počítačové tomografie (CT) přesně změřit alespoň v 1 rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) s minimální velikostí 10 mm;
11. Fáze 1b Všechny kohorty expanze – Předchozí léčba embolizací nebo ablativní terapií je povolena, pokud měřitelné onemocnění zůstává mimo léčenou oblast nebo pokud došlo k definitivní progresi léčených lézí. Počet předchozích procedur není nijak omezen;
12. Fáze 1b Rozšíření dávky RAS Pouze mutované rameno mCRC – Histologicky potvrzený kolorektální karcinom s mutací K-RAS nebo N-RAS v exonech 2, 3 a 4, která je metastatická nebo neresekovatelná;
13. Fáze 1b Rozšíření dávky RAS Pouze rameno s mutovaným mCRC – alespoň 2 předchozí systémové terapie pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu. Neoadjuvantní a adjuvantní terapie nemusí být započítány jako součást požadavků na předchozí terapii. Nejméně 7 subjektů by nemělo být léčeno regorafenibem;
14. Fáze 1b volitelné rozšíření dávky Pouze pokročilé rameno RCC – histologicky potvrzený metastatický renální karcinom;
15. Fáze 1b Volitelná expanze dávky Pouze pokročilé rameno RCC – Musí být předem léčeny 2 terapiemi pro metastatický RCC, včetně inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) a inhibitoru imunitního kontrolního bodu (tj. anti-PD-1) ( je-li schválen a dostupný pro komerční použití v místní zemi). Nejméně 7 subjektů by nemělo být dosud léčeno předchozími inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) (např. everolimus);
16. Fáze 1b Optional Dose Expansion Pouze rameno pNET – Histologicky potvrzený nádor pNET nízkého nebo středního stupně, neresekabilní nebo metastazující, pro který standardní terapie neexistuje nebo již není účinná. Mohou být zahrnuty funkční a nefunkční nádory;
17. Fáze 1b volitelné rozšíření dávky Pouze rameno s mutací dráhy RAS-MAPK – Histologicky potvrzená malignita s mutací dráhy RAS-MAPK, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou standardní terapie neexistuje nebo již není účinná. Do této větve má být zařazeno alespoň 10 subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Kritéria vyloučení – všechny fáze

1. Jakákoli předchozí léčba (s výjimkou analogů somatostatinu, které jsou povoleny před a během studie u pacientů s pNET na základě uvážení zkoušejícího u pacientů s pNET), jako je chemoterapie, imunomodulační léková terapie, antineoplastická hormonální terapie (pokud dávka nebyla stabilní po dobu 3 měsíce před výchozím stavem a během studie zůstanou stabilní), imunosupresivní léčba nebo kortikosteroidy (pokud nejsou podávány k prevenci reakcí na kontrastní látku během radiografických postupů) podané během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
2. Přítomnost akutní nebo chronické toxicity vyplývající z předchozí chemoterapie, s výjimkou alopecie, která neustoupila do ≤ stupně 1, jak je stanoveno NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /O.html);
3. Přijatá radioterapie během posledních 21 dnů (omezené paliativní záření je povoleno, pokud ≥ 14 dnů předtím);
4. Subjekty s primárními nádory mozku nebo známými metastázami centrálního nervového systému (CNS);
5. Velká operace < 28 dnů od zahájení léčby (velká operace je definována jako výkon vyžadující celkovou anestezii);
6. Menší chirurgický výkon < 14 dnů od zahájení léčby (zavedení cévního zaváděcího zařízení se nepovažuje za větší či menší chirurgický výkon);
7. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu;
8. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má onemocnění související se syndromem získané imunodeficience;
9. nekontrolované městnavé srdeční selhání, angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní tepny, tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením podávání studovaného léku;
10. Anamnéza nebo pokračující srdeční dysrytmie vyžadující léčbu, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo přetrvávající prodloužení intervalu QTc (Fridericia) na > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy;
11. Krvácení z jícnu v anamnéze způsobené varixy;
12. Gastrointestinální onemocnění, které může interferovat s vstřebáváním perorálně podávaných léků;
13. Anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo jiného onemocnění vedoucího k chronickému průjmu;
14. Známá achlorhydrie nebo anamnéza gastrointestinálních operací, které by mohly snížit kyselost žaludku;
15. Akutní pankreatitida nebo cholecystitida během 6 měsíců před výchozí hodnotou;
16. Cirhóza s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C);
17. Předchozí nebo souběžná malignita, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku. Subjekty s jinými malignitami jsou způsobilé, pokud zůstaly bez onemocnění po dobu alespoň 2 let před vstupem do studie;
18. Jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, mohou narušovat proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie, nebo mohou zasahovat do interpretace výsledků studie a podle názoru výzkumníka by způsobilo, že by subjekt nebyl pro vstup do této studie vhodný;
19. Použití jakýchkoliv zkoumaných látek během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před výchozí hodnotou;
20. Stav, u kterého se očekává, že bude vyžadovat současné užívání jakékoli medikace uvedené jako zakázané během studie;
21. Těhotná nebo kojící žena;
22. Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří jsou v partnerství se ženou ve fertilním věku, pokud nebudou souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních metod, které jsou podle názoru výzkumníka účinné a přiměřené pro okolnosti daného subjektu během užívání studovaného léku a 3 měsíce poté;
23. oční porucha 3. nebo 4. stupně při vstupu do studie, pokud není stabilní a dlouhotrvající (> 3 měsíce) a není pravděpodobné, že by interferovala s protokolem požadovaným oftalmologickým hodnocením;
24. Fáze 1b Volitelná expanze dávky Pouze rameno pNET – Špatně diferencovaný pNET;
25. Fáze 1b volitelné expanze dávky Pouze rameno s mutací dráhy RAS-MAPK - Subjekty s primární rakovinou pankreatu nebo primárním RAS mutovaným kolorektálním karcinomem.