Badanie fazy 1 oceniające CB-5083 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia – wszystkie fazy:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat;
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

3. Dopuszczalna czynność szpiku kostnego i narządów podczas badania przesiewowego, jak opisano poniżej:

   1. ANC ≥ 1500/µl;
   2. liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl;
   3. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub ≤ 3,0 × GGN u pacjentów z dziedziczną łagodną hiperbilirubinemią;
   4. AspAT (SGOT) ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   5. AlAT (SGPT) ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny zmierzony ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
4. Poinformowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55%;
5. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych;
6. Ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP); Uwaga, podmiot musi wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji z podwójną barierą; I
7. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i spełnienia wymagań badania;
8. Faza 1a Tylko zwiększanie dawki — potwierdzony histologicznie zaawansowany guz lity, w przypadku którego standardowe leczenie nie istnieje lub jest już nieskuteczne
9. Etap Efektu Żywnościowego - chętny i zdolny do spożycia standardowego posiłku
10. Faza 1b Wszystkie kohorty ekspansji — Dowód mierzalnej choroby według RECIST, wer. 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) o minimalnym rozmiarze 10 mm za pomocą tomografii komputerowej (CT);
11. Faza 1b Wszystkie kohorty ekspansji — wcześniejsze leczenie embolizacją lub terapiami ablacyjnymi jest dozwolone, jeśli mierzalna choroba pozostaje poza leczonym obszarem lub jeśli nastąpiła zdecydowana progresja w leczonych zmianach. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych procedur;
12. Faza 1b Zwiększenie dawki Tylko ramię mCRC z mutacją RAS — potwierdzony histologicznie rak jelita grubego z mutacją K-RAS lub N-RAS w eksonach 2, 3 i 4, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny;
13. Faza 1b Zwiększenie dawki Tylko ramię mCRC z mutacją RAS — Co najmniej 2 wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami. Terapie neoadiuwantowe i adjuwantowe nie mogą być wliczane do wymagań dotyczących wcześniejszego leczenia. Co najmniej 7 pacjentów powinno być wcześniej nieleczonych regorafenibem;
14. Faza 1b Opcjonalne rozszerzenie dawki Tylko grupa Advanced RCC — Potwierdzony histologicznie przerzutowy rak nerkowokomórkowy;
15. Faza 1b Opcjonalne rozszerzenie dawki Tylko zaawansowane ramię RCC — Musi otrzymać wcześniej 2 terapie przeciw rakowi nerkowokomórkowemu z przerzutami, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) (TKI) i inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (tj. anty-PD-1) ( jeśli zostały zatwierdzone i dostępne do użytku komercyjnego w danym kraju). Co najmniej 7 pacjentów powinno być wcześniej nieleczonych inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) (np. ewerolimus);
16. Faza 1b Opcjonalne rozszerzenie dawki Tylko ramię pNET — potwierdzony histologicznie guz pNET o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości, nieoperacyjny lub z przerzutami, w przypadku którego standardowa terapia nie istnieje lub jest już nieskuteczna. Można uwzględnić guzy funkcjonalne i niefunkcjonalne;
17. Faza 1b Opcjonalne zwiększenie dawki Tylko ramię mutacji szlaku RAS-MAPK — potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z mutacją szlaku RAS-MAPK, który daje przerzuty lub jest nieoperacyjny iw przypadku którego standardowa terapia nie istnieje lub jest już nieskuteczna. Do tego ramienia należy włączyć co najmniej 10 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC).

Kryteria wykluczenia — wszystkie fazy

1. Każde wcześniejsze leczenie (z wyjątkiem analogów somatostatyny, które są dozwolone przed i w trakcie badania u pacjentów z pNET według uznania badacza u pacjentów z pNET), takie jak chemioterapia, terapia lekami immunomodulującymi, przeciwnowotworowa hormonoterapia (chyba że dawka była stabilna przez 3 miesiące przed punktem wyjściowym i pozostanie stabilny podczas badania), leczenie immunosupresyjne lub kortykosteroidy (o ile nie są podawane w celu zapobiegania reakcjom na materiał kontrastowy podczas zabiegów radiograficznych) przyjmowane w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy;
2. Obecność ostrej lub przewlekłej toksyczności wynikającej z wcześniejszej chemioterapii, z wyjątkiem łysienia, które nie ustąpiło do stopnia ≤ 1, zgodnie z oceną NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /o.html);
3. Otrzymał radioterapię w ciągu ostatnich 21 dni (ograniczona radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​jeśli ≥ 14 dni wcześniej);
4. Osoby z pierwotnymi guzami mózgu lub znanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
5. Poważny zabieg chirurgiczny < 28 dni od rozpoczęcia leczenia (poważny zabieg chirurgiczny to zabieg wymagający znieczulenia ogólnego);
6. Drobny zabieg chirurgiczny <14 dni od rozpoczęcia leczenia (założenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za duży lub drobny zabieg chirurgiczny);
7. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego;
8. Wiadomo, że jest się zakażonym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ma chorobę związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności;
9. niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
10. Przebyte lub trwające zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub uporczywe wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) do > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet;
11. Historia krwawienia z przełyku z powodu żylaków;
12. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leków podawanych doustnie;
13. Historia choroby zapalnej jelit lub innej choroby powodującej przewlekłą biegunkę;
14. Znana achlorhydria lub operacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, która może zmniejszyć kwasowość żołądka;
15. Ostre zapalenie trzustki lub zapalenie pęcherzyka żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed punktem wyjściowym;
16. marskość z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha);
17. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli pozostali wolni od choroby przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania;
18. Każdy ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, mogą zakłócać proces uzyskiwania świadomej zgody i/lub zgodność z wymogami badania lub mogą ingerować w interpretację wyników badania i, zdaniem Badacza, sprawiłoby, że osoba badana byłaby nieodpowiednia do włączenia do tego badania;
19. Stosowanie jakichkolwiek środków badawczych w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed punktem odniesienia;
20. Stan, który prawdopodobnie wymaga jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków wymienionych jako zabronione podczas badania;
21. Kobieta w ciąży lub karmiąca;
22. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni pozostający w związku partnerskim z kobietą w wieku rozrodczym, chyba że zgodzą się na stosowanie dwubarwnych metod antykoncepcji, które w opinii badacza są skuteczne i odpowiednie do okoliczności danej osoby podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu;
23. zaburzenie oka 3. lub 4. stopnia w momencie włączenia do badania, chyba że jest stabilne i długotrwałe (>3 miesiące) i jest mało prawdopodobne, aby zakłóciło ocenę okulistyczną wymaganą w protokole;
24. Faza 1b Opcjonalne rozszerzenie dawki Tylko ramię pNET — Słabo zróżnicowane pNET;
25. Faza 1b Opcjonalne rozszerzenie dawki Tylko ramię mutacji szlaku RAS-MAPK — Pacjenci z pierwotnym rakiem trzustki lub pierwotnym rakiem jelita grubego z mutacją RAS.