Eine Phase-1-Studie zur Bewertung von CB-5083 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien – Alle Phasen:

1. Männer und Frauen ≥18 Jahre;
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1

3. Akzeptable Knochenmarks- und Organfunktion beim Screening wie unten beschrieben:

   1. ANC ≥ 1.500/µL;
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL;
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3,0 × ULN bei Patienten mit hereditärer gutartiger Hyperbilirubinämie;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind);
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL oder eine gemessene Kreatinin-Clearance ³ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion informiert (LVEF) ≥ 55 %;
5. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren;
6. Negativer Serumtest auf beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP); Beachten Sie, dass der Proband der Verwendung von Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere zustimmen muss. Und
7. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen;
8. Nur Dosiseskalation der Phase 1a – Histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, für den es keine Standardtherapie gibt oder der nicht mehr wirksam ist
9. Food-Effect-Stadium – bereit und in der Lage, eine Standardmahlzeit zu sich zu nehmen
10. Phase 1b Alle Expansionskohorten – Nachweis einer messbaren Krankheit gemäß RECIST, v1.1. Eine messbare Krankheit ist definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit einer Mindestgröße von 10 mm durch Computertomographie (CT) genau gemessen werden kann;
11. Phase 1b: Alle Expansionskohorten – Eine vorherige Behandlung mit Embolisation oder ablativen Therapien ist zulässig, wenn die messbare Erkrankung außerhalb des behandelten Bereichs verbleibt oder wenn es zu einer definitiven Progression der behandelten Läsionen kommt. Die Anzahl der Vorverfahren ist unbegrenzt;
12. Phase-1b-Dosiserweiterung, nur RAS-mutierter mCRC-Arm – Histologisch bestätigter Darmkrebs mit einer K-RAS- oder N-RAS-Mutation in den Exons 2, 3 und 4, der metastasiert oder nicht resezierbar ist;
13. Phase 1b Dosiserweiterung Nur RAS-mutierter mCRC-Arm – Mindestens 2 vorherige systemische Therapien zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs. Neoadjuvante und adjuvante Therapien dürfen nicht auf die Vortherapiepflichten angerechnet werden. Mindestens 7 Probanden sollten keine Behandlung mit Regorafenib haben;
14. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur erweiterter RCC-Arm – histologisch bestätigtes metastasiertes Nierenzellkarzinom;
15. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur erweiterter RCC-Arm – Muss zuvor zwei Therapien gegen metastasiertes RCC erhalten haben, darunter einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor (d. h. Anti-PD-1) ( sofern im jeweiligen Land zugelassen und für die kommerzielle Nutzung verfügbar). Mindestens 7 Probanden sollten keine vorherige Behandlung mit Inhibitoren des Säugetierziels von Rapamycin (mTOR) haben (z. B. Everolimus);
16. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur pNET-Arm – Histologisch bestätigter niedrig- oder mittelgradiger, inoperabler oder metastasierter pNET-Tumor, für den es keine Standardtherapie gibt oder der nicht mehr wirksam ist. Funktionelle und nicht-funktionelle Tumoren können eingeschlossen werden;
17. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur RAS-MAPK-Signalweg-Mutation, Arm – Histologisch bestätigte Malignität mit einer RAS-MAPK-Signalweg-Mutation, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die keine Standardtherapie existiert oder nicht mehr wirksam ist. Mindestens 10 Probanden mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) sollen in diesen Arm aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien – Alle Phasen

1. Jede vorherige Behandlung (mit Ausnahme von Somatostatin-Analoga, die vor und während der Studie bei pNET-Probanden nach Ermessen des Prüfarztes bei pNET-Probanden erlaubt sind), wie Chemotherapie, immunmodulatorische Arzneimitteltherapie, antineoplastische Hormontherapie (es sei denn, die Dosis ist seit 2013 stabil). 3 Monate vor Studienbeginn und bleibt während der Studie stabil), immunsuppressive Therapie oder Kortikosteroide (sofern nicht zur Verhinderung von Kontrastmittelreaktionen während Röntgenverfahren verabreicht), die innerhalb der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, erhalten wurden;
2. Vorliegen einer akuten oder chronischen Toxizität infolge einer vorherigen Chemotherapie, mit Ausnahme von Alopezie, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, gemäß NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE). /About.html);
3. Innerhalb der letzten 21 Tage eine Strahlentherapie erhalten (begrenzte palliative Bestrahlung ist zulässig, wenn ≥ 14 Tage vorher);
4. Personen mit primären Hirntumoren oder bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS);
5. Größere Operation < 28 Tage nach Behandlungsbeginn (größere Operation ist definiert als ein Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert);
6. Kleinere chirurgische Eingriffe < 14 Tage nach Beginn der Behandlung (das Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als größerer oder kleinerer chirurgischer Eingriff);
7. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
8. Sie sind bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder leiden an einer Erkrankung, die mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom in Zusammenhang steht.
9. Unkontrollierte Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Operation, transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation;
10. Anamnese oder anhaltende Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder anhaltende Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) auf > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen;
11. Vorgeschichte von Ösophagusblutungen aufgrund von Varizen;
12. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen können;
13. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer anderen Krankheit, die zu chronischem Durchfall führt;
14. Bekannte Achlorhydrie oder Magen-Darm-Operationen in der Vorgeschichte, die den Säuregehalt des Magens verringern könnten;
15. Akute Pankreatitis oder Cholezystitis innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn;
16. Leberzirrhose mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C);
17. Frühere oder begleitende bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studienbeginn mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei geblieben sind;
18. Jeder schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustand oder jede Laboranomalie, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, kann den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Ansicht des Prüfers dazu führen, dass das Thema für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist;
19. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor dem Ausgangswert;
20. Eine Erkrankung, bei der während der Studie voraussichtlich die gleichzeitige Einnahme von als verboten eingestuften Medikamenten erforderlich ist;
21. Schwangere oder stillende Frau;
22. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter zusammenarbeiten, es sei denn, sie stimmen der Anwendung von Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere zu, die nach Ansicht des Prüfarztes während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach wirksam und für die Umstände des Probanden angemessen sind;
23. Augenerkrankung 3. oder 4. Grades bei Studienbeginn, es sei denn, sie ist stabil und seit langem bestehen (> 3 Monate) und es ist unwahrscheinlich, dass sie die protokollpflichtigen ophthalmologischen Untersuchungen beeinträchtigt;
24. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur pNET-Arm – schlecht differenziertes pNET;
25. Phase 1b, optionale Dosiserweiterung, nur RAS-MAPK Pathway Mutation Arm – Probanden mit primärem Bauchspeicheldrüsenkrebs oder primärem RAS-mutiertem Darmkrebs.