Un estudio de fase 1 que evalúa CB-5083 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión - Todas las fases:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad;
2. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤1

3. Función aceptable de la médula ósea y los órganos en la selección, como se describe a continuación:

   1. RAN ≥ 1500/µl;
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL;
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3,0 × ULN para sujetos con hiperbilirrubinemia benigna hereditaria;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas);
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina medido ³ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
4. fracción de eyección del ventrículo izquierdo informada (FEVI) ≥ 55%;
5. Capacidad para tragar y retener medicamentos orales;
6. Prueba negativa de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero en mujeres en edad fértil (WOCBP); Tenga en cuenta que el sujeto debe aceptar usar métodos anticonceptivos de doble barrera; y
7. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio;
8. Fase 1a Aumento de dosis solamente: tumor sólido avanzado confirmado histológicamente para el cual no existe una terapia estándar o ya no es efectiva
9. Etapa del efecto de los alimentos: dispuesto y capaz de ingerir una comida estándar
10. Fase 1b Todas las cohortes de expansión: evidencia de enfermedad medible según RECIST, v1.1. La enfermedad medible se define como una lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) con un tamaño mínimo de 10 mm mediante tomografía computarizada (TC);
11. Fase 1b Todas las cohortes de expansión: se permite el tratamiento previo con embolización o terapias ablativas si la enfermedad medible permanece fuera del área tratada o si hay progresión definitiva en las lesiones tratadas. No hay límite en el número de procedimientos previos;
12. Fase 1b Expansión de dosis Solo grupo de mCRC mutado en RAS: cáncer colorrectal histológicamente confirmado con una mutación K-RAS o N-RAS en los exones 2, 3 y 4 que es metastásico o irresecable;
13. Fase 1b Expansión de dosis Brazo de mCRC mutado en RAS únicamente - Al menos 2 terapias sistémicas previas para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Es posible que las terapias neoadyuvantes y adyuvantes no se cuenten como parte de los requisitos de terapia previa. Al menos 7 sujetos deben ser vírgenes al tratamiento con regorafenib;
14. Fase 1b Expansión de dosis opcional Brazo RCC avanzado únicamente - Carcinoma de células renales metastásico confirmado histológicamente;
15. Fase 1b Expansión de dosis opcional Brazo RCC avanzado solamente: debe haber recibido 2 terapias previas para el RCC metastásico, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un inhibidor del punto de control inmunitario (es decir, anti-PD-1) ( si está aprobado y disponible para uso comercial en el país local). Al menos 7 sujetos deben ser vírgenes al tratamiento con inhibidores previos de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (p. everolimus);
16. Fase 1b Opcional Brazo de expansión de dosis pNET únicamente: tumor pNET irresecable o metastásico de grado bajo o intermedio confirmado histológicamente para el cual no existe una terapia estándar o ya no es eficaz. Se pueden incluir tumores funcionales y no funcionales;
17. Fase 1b Expansión de dosis opcional Brazo de mutación de la vía RAS-MAPK solamente: neoplasia maligna confirmada histológicamente con una mutación de la vía RAS-MAPK que es metastásica o irresecable y para la cual no existe una terapia estándar o ya no es eficaz. Al menos 10 sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) deben inscribirse en este brazo.

Criterios de exclusión: todas las fases

1. Cualquier tratamiento previo (con la excepción de los análogos de la somatostatina, que están permitidos antes y durante el estudio en sujetos con pNET a discreción del investigador en sujetos con pNET) como quimioterapia, terapia con fármacos inmunomoduladores, terapia hormonal antineoplásica (a menos que la dosis haya sido estable durante 3 meses antes del inicio y permanecerá estable durante el estudio), terapia inmunosupresora o corticosteroides (a menos que se administren para prevenir reacciones al material de contraste durante los procedimientos radiográficos) recibidos en los últimos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto;
2. Presencia de una toxicidad aguda o crónica resultante de quimioterapia previa, con la excepción de la alopecia, que no se ha resuelto a ≤ grado 1, según lo determinado por NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Acerca de.html);
3. Recibió radioterapia en los últimos 21 días (se permite radiación paliativa limitada si ≥ 14 días antes);
4. Sujetos con tumores cerebrales primarios o metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC);
5. Cirugía mayor < 28 días desde el inicio del tratamiento (la cirugía mayor se define como un procedimiento que requiere anestesia general);
6. Cirugía menor <14 días desde el inicio del tratamiento (la inserción de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor o menor);
7. Infección activa que requiere terapia sistémica;
8. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
9. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio;
10. Antecedentes o arritmias cardíacas en curso que requieran tratamiento, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación persistente del intervalo QTc (Fridericia) a > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres;
11. Antecedentes de sangrado esofágico por várices;
12. Enfermedad gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de medicamentos administrados por vía oral;
13. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal u otra enfermedad que resulte en diarrea crónica;
14. Aclorhidria conocida o antecedentes de cirugía gastrointestinal que podría reducir la acidez del estómago;
15. pancreatitis aguda o colecistitis en los 6 meses anteriores al inicio;
16. Cirrosis con disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase B o C);
17. Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si han permanecido libres de enfermedad durante al menos 2 años antes del ingreso al estudio;
18. Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del Investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio;
19. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la línea de base;
20. Una condición que se espera que requiera el uso concomitante de cualquier medicamento listado como prohibido durante el estudio;
21. Hembra gestante o lactante;
22. Mujeres en edad fértil u hombres que se asocien con una mujer en edad fértil, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos de doble barrera que, en opinión del investigador, sean efectivos y adecuados para las circunstancias de ese sujeto mientras toma el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores;
23. Trastorno ocular de grado 3 o 4 al ingreso al estudio, a menos que sea estable y de larga duración (>3 meses) y que sea poco probable que interfiera con las evaluaciones oftalmológicas requeridas por el protocolo;
24. Fase 1b Expansión de dosis opcional Solo brazo pNET: pNET pobremente diferenciado;
25. Fase 1b Expansión de dosis opcional Brazo de mutación de la vía RAS-MAPK únicamente - Sujetos con cáncer de páncreas primario o cáncer colorrectal con mutación RAS primaria.