Vaiheen 1 tutkimus CB-5083:n arvioimiseksi potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Osallistumiskriteerit – kaikki vaiheet:

1. Miehet ja naiset ≥18-vuotiaat;
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤1

3. Hyväksyttävä luuytimen ja elinten toiminta seulonnassa alla kuvatulla tavalla:

   1. ANC ≥ 1 500/µl;
   2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL;
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai ≤ 3,0 × ULN potilailla, joilla on perinnöllinen hyvänlaatuinen hyperbilirubinemia;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on);
   6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ³ 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan
4. Ilmoitettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 55 %;
5. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet;
6. Negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -testi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP); Huomaa, että kohteen on suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmiä; ja
7. halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia;
8. Vain vaihe 1a annoksen eskalointi – Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole olemassa standardihoitoa tai se ei ole enää tehokas
9. Food Effect Stage - halukas ja kykenevä nauttimaan tavallisen aterian
10. Vaihe 1b Kaikki laajennuskohortit – Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta RECISTin v1.1 mukaan. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa (pisin mitattava halkaisija) ja vähintään 10 mm:n kokoinen tietokonetomografia (CT) -skannaus;
11. Vaihe 1b Kaikki laajennuskohortit - Aiempi hoito embolisaatio- tai ablatiivisilla hoidoilla on sallittua, jos mitattavissa oleva sairaus jää hoidetun alueen ulkopuolelle tai jos käsitellyissä leesioissa on selvä eteneminen. Aikaisempien menettelyjen lukumäärää ei ole rajoitettu.
12. Vaihe 1b Annoksen laajennus RAS-mutatoitunut mCRC-käsivarsi vain - Histologisesti vahvistettu paksusuolen syöpä, jossa on K-RAS- tai N-RAS-mutaatio eksoneissa 2, 3 ja 4, joka on metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen;
13. Vaihe 1b Annoksen laajennus Vain RAS-mutatoitu mCRC-käsivarsi - Vähintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon. Neoadjuvantti- ja adjuvanttihoitoja ei välttämättä lasketa osaksi aikaisempia hoitovaatimuksia. Vähintään 7 potilasta ei saa olla aiemmin saanut regorafenibihoitoa;
14. Vaihe 1b Valinnainen annoslaajennus, vain kehittynyt RCC-käsivarsi - Histologisesti vahvistettu metastaattinen munuaissolusyöpä;
15. Vaihe 1b, valinnainen annoslaajennus, Advanced RCC-käsivarsi – täytyi saada kaksi aikaisempaa hoitoa metastaattisen RCC:n hoitoon, mukaan lukien verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorin (VEGFR) tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) ja immuunitarkistuspisteen estäjä (eli anti-PD-1) ( jos se on hyväksytty ja saatavilla kaupalliseen käyttöön paikallisessa maassa). Vähintään 7 potilasta ei saa olla aiemmin hoitamatta nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) estäjillä (esim. everolimuusi);
16. Vaihe 1b Valinnainen annoslaajennus pNET-käsivarsi - Histologisesti vahvistettu matala- tai keskiasteinen, ei leikattavissa oleva tai metastaattinen pNET-kasvain, jolle ei ole olemassa standardihoitoa tai se ei ole enää tehokas. Funktionaaliset ja ei-toiminnalliset kasvaimet voidaan sisällyttää;
17. Vaihe 1b Valinnainen annoksen laajennus RAS-MAPK-reitin mutaatiovarsi - Histologisesti vahvistettu maligniteetti, jossa on RAS-MAPK-reittimutaatio, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus ja johon ei ole olemassa tai ei ole enää tehokasta standardihoitoa. Vähintään 10 potilasta, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), on otettava mukaan tähän haaraan.

Poissulkemiskriteerit - kaikki vaiheet

1. Mikä tahansa aikaisempi hoito (lukuun ottamatta somatostatiinianalogeja, jotka ovat sallittuja ennen tutkimusta ja sen aikana pNET-potilailla tutkijan harkinnan mukaan pNET-potilailla), kuten kemoterapia, immunomoduloiva lääkehoito, antineoplastinen hormonihoito (ellei annos ole ollut vakaa 3 kuukautta ennen lähtötilannetta ja säilyy vakaana tutkimuksen aikana), immunosuppressiivinen hoito tai kortikosteroidit (ellei niitä anneta varjoainereaktioiden estämiseksi radiografisten toimenpiteiden aikana), jotka on saatu viimeisen 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi;
2. Aiemmasta kemoterapiasta johtuva akuutti tai krooninen toksisuus, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1, määritettynä NCI CTCAE v 4.0:lla (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE) /Tietoja.html);
3. saanut sädehoitoa viimeisen 21 päivän aikana (rajoitettu palliatiivinen säteily on sallittu, jos ≥ 14 päivää ennen);
4. Potilaat, joilla on primaarisia aivokasvaimia tai tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä;
5. Suuri leikkaus < 28 päivää hoidon aloittamisesta (suurleikkaus määritellään toimenpiteeksi, joka vaatii yleisanestesia);
6. Pieni leikkaus < 14 päivää hoidon aloittamisesta (verisuonilaitteen asettamista ei pidetä suurena tai pienempänä leikkauksena);
7. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa;
8. tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen tai hänellä on hankittu immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus;
9. Hallitsematon kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
10. Aiemmat tai jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa, minkä tahansa asteen eteisvärinä tai jatkuva QTc-ajan (Fridericia) pidentyminen > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla;
11. Suonikohjujen aiheuttama ruokatorven verenvuoto historiassa;
12. Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi häiritä suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä;
13. Tulehduksellinen suolistosairaus tai muu krooniseen ripuliin johtava sairaus;
14. Tunnettu achlorhydria tai aiemmin suoritettu maha-suolikanavan leikkaus, joka saattaa vähentää mahan happamuutta;
15. Akuutti haimatulehdus tai kolekystiitti 6 kuukauden sisällä ennen lähtötilannetta;
16. Kirroosi, johon liittyy vaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh-luokka B tai C);
17. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, paitsi ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä. Koehenkilöt, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat pysyneet taudista vapaina vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa;
18. Mikä tahansa vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​voi häiritä tietoisen suostumuksen prosessia ja/tai tutkimuksen vaatimusten noudattamista tai häiritsee tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan mielestä aiheen sopimattomaksi tähän tutkimukseen osallistumiselle;
19. Minkä tahansa tutkimusaineen käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen lähtötasoa;
20. Tila, jonka odotetaan edellyttävän kielletyksi lueteltujen lääkkeiden samanaikaista käyttöä tutkimuksen aikana;
21. Raskaana oleva tai imettävä nainen;
22. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai miehet, jotka ovat parisuhteessa hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, elleivät he suostu käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmiä, jotka tutkijan mielestä ovat tehokkaita ja asianmukaisia ​​kyseisen kohteen olosuhteisiin tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen;
23. Asteen 3 tai 4 silmäsairaus tutkimukseen tullessa, ellei se ole stabiili ja pitkäaikainen (> 3 kuukautta) eikä se todennäköisesti häiritse protokollan edellyttämiä silmälääkärin arviointeja;
24. Vaihe 1b Valinnainen annoksen laajennus vain pNET Arm - huonosti eriytetty pNET;
25. Vaihe 1b Valinnainen annoksen laajennus Vain RAS-MAPK-reitin mutaatiokäsivarsi – Kohteet, joilla on primaarinen haimasyöpä tai primaarinen RAS-mutatoitunut kolorektaalisyöpä.