Um estudo de fase 1 avaliando o CB-5083 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critérios de Inclusão - Todas as Fases:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade;
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1

3. Medula óssea aceitável e função de órgão na triagem, conforme descrito abaixo:

   1. CAN ≥ 1.500/µL;
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL;
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3,0 × LSN para indivíduos com hiperbilirrubinemia benigna hereditária;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas);
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina medida ³ 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo informada (FEVE) ≥ 55%;
5. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais;
6. Teste de soro beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) negativo em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP); Observe que o sujeito deve concordar em usar métodos anticoncepcionais de dupla barreira; e
7. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir os requisitos do estudo;
8. Apenas escalonamento de dose de fase 1a - tumor sólido avançado histologicamente confirmado para o qual a terapia padrão não existe ou não é mais eficaz
9. Estágio de Efeito Alimentar - disposto e capaz de ingerir uma refeição padrão
10. Fase 1b Todas as Coortes de Expansão - Evidência de doença mensurável por RECIST, v1.1. Doença mensurável é definida como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) com um tamanho mínimo de 10 mm por tomografia computadorizada (TC);
11. Fase 1b Todas as Coortes de Expansão - O tratamento prévio com embolização ou terapias ablativas é permitido se a doença mensurável permanecer fora da área tratada ou se houver progressão definitiva nas lesões tratadas. Não há limite para o número de procedimentos prévios;
12. Fase 1b Dose Expansão RAS Mutated mCRC Apenas braço - Câncer colorretal histologicamente confirmado com uma mutação K-RAS ou N-RAS nos exons 2,3 e 4 que é metastático ou irressecável;
13. Fase 1b Dose Expansão RAS Mutated mCRC Apenas braço - Pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores para o tratamento de câncer colorretal metastático. Terapias neoadjuvantes e adjuvantes não podem ser contadas como parte dos requisitos de terapia prévia. Pelo menos 7 indivíduos devem ser virgens de tratamento com regorafenibe;
14. Fase 1b Expansão de Dose Opcional Advanced RCC Arm apenas - Carcinoma de células renais metastático confirmado histologicamente;
15. Fase 1b Expansão de Dose Opcional Apenas braço RCC avançado - Deve ter recebido 2 terapias anteriores para RCC metastático, incluindo um receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) inibidor de tirosina quinase (TKI) e um inibidor de ponto de controle imunológico (ou seja, anti-PD-1) ( se aprovado e disponível para uso comercial no país local). Pelo menos 7 indivíduos devem ser virgens de tratamento com inibidores anteriores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) (p. everolimo);
16. Fase 1b Opcional Expansão de Dose Somente braço pNET - tumor pNET metastático ou de baixo grau confirmado histologicamente para o qual a terapia padrão não existe ou não é mais eficaz. Tumores funcionais e não funcionais podem ser incluídos;
17. Fase 1b Opcional Expansão de Dose Mutação da via RAS-MAPK Somente braço - Malignidade confirmada histologicamente com uma mutação da via RAS-MAPK que é metastática ou irressecável e para a qual a terapia padrão não existe ou não é mais eficaz. Pelo menos 10 indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) devem ser incluídos neste braço.

Critérios de Exclusão - Todas as Fases

1. Qualquer tratamento anterior (com exceção dos análogos da somatostatina, que são permitidos antes e durante o estudo em indivíduos pNET a critério do investigador em indivíduos pNET), como quimioterapia, terapia medicamentosa imunomoduladora, terapia hormonal antineoplásica (a menos que a dose tenha sido estável para 3 meses antes da linha de base e permanecerá estável durante o estudo), terapia imunossupressora ou corticosteroides (a menos que administrados para prevenir reações de material de contraste durante procedimentos radiográficos) recebidos nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor;
2. Presença de toxicidade aguda ou crônica resultante de quimioterapia anterior, com exceção de alopecia, que não foi resolvida para ≤ grau 1, conforme determinado por NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Sobre.html);
3. Recebeu radioterapia nos últimos 21 dias (radiação paliativa limitada é permitida se ≥ 14 dias antes);
4. Indivíduos com tumores cerebrais primários ou metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC);
5. Cirurgia de grande porte < 28 dias a partir do início do tratamento (cirurgia de grande porte é definida como procedimento que requer anestesia geral);
6. Pequena cirurgia <14 dias a partir do início do tratamento (a inserção de um dispositivo de acesso vascular não é considerada grande ou pequena cirurgia);
7. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica;
8. Sabe-se que é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem uma doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida;
9. insuficiência cardíaca congestiva descontrolada, angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo;
10. História ou arritmias cardíacas contínuas que requerem tratamento, fibrilação atrial de qualquer grau ou prolongamento persistente do intervalo QTc (Fridericia) para > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres;
11. História de sangramento esofágico por varizes;
12. Doença gastrointestinal que pode interferir na absorção de medicamentos administrados por via oral;
13. História de doença inflamatória intestinal ou outra doença resultando em diarreia crônica;
14. Acloridria conhecida ou história de cirurgia gastrointestinal que pode reduzir a acidez do estômago;
15. Pancreatite aguda ou colecistite dentro de 6 meses antes da linha de base;
16. Cirrose com disfunção hepática grave (Child-Pugh Classe B ou C);
17. Malignidade prévia ou concomitante, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino. Indivíduos com outras malignidades são elegíveis se permanecerem livres da doença por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo;
18. Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, pode interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornar o sujeito inapropriado para entrar neste estudo;
19. Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da linha de base;
20. Uma condição que provavelmente requer o uso concomitante de qualquer medicamento listado como proibido durante o estudo;
21. Fêmea grávida ou lactante;
22. Mulheres com potencial para engravidar ou homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar, a menos que concordem em usar métodos anticoncepcionais de dupla barreira que, na opinião do investigador, sejam eficazes e adequados para as circunstâncias do indivíduo durante o uso do medicamento do estudo e por 3 meses depois;
23. Distúrbio ocular de grau 3 ou 4 no início do estudo, a menos que estável e de longa duração (> 3 meses) e improvável que interfira nas avaliações oftalmológicas exigidas pelo protocolo;
24. Fase 1b Expansão de Dose Opcional apenas braço pNET - pNET pouco diferenciado;
25. Fase 1b Expansão opcional da dose RAS-MAPK Pathway Mutation Arm apenas - Indivíduos com câncer pancreático primário ou câncer colorretal primário com mutação RAS.