Een fase 1-onderzoek ter evaluatie van CB-5083 bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Opnamecriteria - alle fasen:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤1

3. Aanvaardbare beenmerg- en orgaanfunctie bij screening zoals hieronder beschreven:

   1. ANC ≥ 1.500/µL;
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL;
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN of ≤ 3,0 × ULN voor proefpersonen met erfelijke goedaardige hyperbilirubinemie;
   4. ASAT (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn);
   5. ALAT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn);
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL of een gemeten creatinineklaring ³ 60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
4. Linkerventrikelejectiefractie geïnformeerd (LVEF) ≥ 55%;
5. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden;
6. Negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP); Let op, de proefpersoon moet ermee instemmen om anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken; En
7. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek;
8. Alleen fase 1a dosisescalatie - Histologisch bevestigde gevorderde solide tumor waarvoor geen standaardtherapie bestaat of niet langer effectief is
9. Food Effect Stage - bereid en in staat om een ​​standaardmaaltijd in te nemen
10. Fase 1b Alle uitbreidingscohorten - Bewijs van meetbare ziekte volgens RECIST, v1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie (langste te registreren diameter) met een minimale grootte van 10 mm door computertomografie (CT) scan;
11. Fase 1b Alle uitbreidingscohorten - Voorafgaande behandeling met embolisatie of ablatieve therapieën is toegestaan ​​als meetbare ziekte buiten het behandelde gebied blijft of als er definitieve progressie is in de behandelde laesies. Er is geen limiet op het aantal voorafgaande procedures;
12. Fase 1b dosisuitbreiding Alleen RAS-gemuteerde mCRC-arm - Histologisch bevestigde colorectale kanker met een K-RAS- of N-RAS-mutatie in exons 2, 3 en 4 die metastatisch of inoperabel is;
13. Fase 1b dosisuitbreiding Alleen RAS-gemuteerde mCRC-arm - Ten minste 2 eerdere systemische therapieën voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. Neo-adjuvante en adjuvante therapieën mogen niet worden meegeteld als onderdeel van de voorafgaande therapievereisten. Minstens 7 proefpersonen zouden naïef moeten zijn voor behandeling met regorafenib;
14. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding Alleen geavanceerde RCC-arm - Histologisch bevestigd gemetastaseerd niercelcarcinoom;
15. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding Alleen geavanceerde RCC-arm - Moet 2 eerdere therapieën voor gemetastaseerd RCC hebben gekregen, waaronder een vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), tyrosinekinaseremmer (TKI) en een immuuncontrolepuntremmer (dwz anti-PD-1) ( indien goedgekeurd en beschikbaar voor commercieel gebruik in het lokale land). Ten minste 7 proefpersonen zouden naïef moeten zijn voor behandeling met eerdere remmers van zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) (bijv. everolimus);
16. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding pNET-arm alleen - Histologisch bevestigde laaggradige of intermediaire graad, inoperabele of gemetastaseerde pancreasNET-tumor waarvoor geen standaardtherapie bestaat of niet langer effectief is. Functionele en niet-functionele tumoren kunnen worden opgenomen;
17. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding Alleen RAS-MAPK-trajectmutatie Arm - Histologisch bevestigde maligniteit met een RAS-MAPK-trajectmutatie die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaardtherapie niet bestaat of niet langer effectief is. Ten minste 10 proefpersonen met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) moeten in deze arm worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria - Alle fasen

1. Elke eerdere behandeling (met uitzondering van somatostatine-analogen, die vóór en tijdens het onderzoek bij pNET-proefpersonen zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker bij pNET-proefpersonen), zoals chemotherapie, immunomodulerende medicamenteuze therapie, antineoplastische hormonale therapie (tenzij de dosis gedurende 3 maanden voorafgaand aan de uitgangswaarde en zal stabiel blijven tijdens het onderzoek), immunosuppressieve therapie of corticosteroïden (tenzij toegediend om contrastmiddelreacties tijdens radiografische procedures te voorkomen) ontvangen binnen de afgelopen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is;
2. Aanwezigheid van een acute of chronische toxiciteit als gevolg van eerdere chemotherapie, met uitzondering van alopecia, die niet is verdwenen tot ≤ graad 1, zoals bepaald door NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Over.html);
3. Radiotherapie ontvangen in de afgelopen 21 dagen (beperkte palliatieve bestraling is toegestaan ​​indien ≥ 14 dagen ervoor);
4. Proefpersonen met primaire hersentumoren of bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS);
5. Grote operatie < 28 dagen vanaf het begin van de behandeling (grote operatie wordt gedefinieerd als een procedure die algehele anesthesie vereist);
6. Kleine ingrepen <14 dagen vanaf het begin van de behandeling (het inbrengen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang wordt niet beschouwd als een grote of kleine ingreep);
7. Actieve infectie die systemische therapie vereist;
8. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positief of een ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom;
9. Ongecontroleerd congestief hartfalen, angina pectoris, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, bypassoperatie van de kransslagader/perifere arterie, voorbijgaande ischemische aanval of longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel;
10. Voorgeschiedenis van of aanhoudende hartritmestoornissen die behandeling vereisen, atriumfibrilleren van welke graad dan ook, of aanhoudende verlenging van het QTc-interval (Fridericia) tot > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen;
11. Geschiedenis van slokdarmbloeding als gevolg van spataderen;
12. Gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen kan verstoren;
13. Geschiedenis van inflammatoire darmziekte of andere ziekte die leidt tot chronische diarree;
14. Bekende achloorhydrie of geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie die de zuurgraad van de maag kan verminderen;
15. Acute pancreatitis of cholecystitis binnen 6 maanden voorafgaand aan Baseline;
16. Cirrose met ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh-klasse B of C);
17. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom-in-situ van de baarmoederhals. Proefpersonen met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie ziektevrij zijn gebleven;
18. Elke ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, kan het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van de vereisten van de studie verstoren, of kan interfereren met de interpretatie van de onderzoeksresultaten en, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek;
19. Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de baseline;
20. Een aandoening die naar verwachting gelijktijdig gebruik vereist van medicijnen die tijdens de studie als verboden zijn aangemerkt;
21. Zwangere of zogende vrouw;
22. Vrouwen die zwanger kunnen worden, of mannen die samenwerken met een vrouw die zwanger kan worden, tenzij ze ermee instemmen om anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken die, naar de mening van de onderzoeker, effectief en adequaat zijn voor de omstandigheden van die persoon tijdens het studiegeneesmiddel en gedurende 3 maanden daarna;
23. Graad 3 of 4 oogaandoening bij aanvang van het onderzoek, tenzij stabiel en langdurig (>3 maanden) en het onwaarschijnlijk is dat dit interfereert met protocol-vereiste oftalmologische beoordelingen;
24. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding pNET Alleen arm - Slecht gedifferentieerde pNET;
25. Fase 1b Optionele dosisuitbreiding RAS-MAPK Pathway Mutation Arm only - Proefpersonen met primaire pancreaskanker of primaire RAS-gemuteerde colorectale kanker.