Uno studio di fase 1 che valuta CB-5083 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione - Tutte le fasi:

1. Maschi e femmine ≥18 anni di età;
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤1

3. Midollo osseo e funzionalità degli organi accettabili allo screening come descritto di seguito:

   1. ANC ≥ 1.500/µL;
   2. Conta piastrinica ≥ 100.000/µL;
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3,0 × ULN per soggetti con iperbilirubinemia benigna ereditaria;
   4. AST (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o una clearance della creatinina misurata ³ 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra informata (LVEF) ≥ 55%;
5. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali;
6. Negativo test sierico beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nelle donne in età fertile (WOCBP); Nota, il soggetto deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera; E
7. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e soddisfare i requisiti dello studio;
8. Fase 1a Solo aumento della dose - Tumore solido avanzato confermato istologicamente per il quale la terapia standard non esiste o non è più efficace
9. Fase dell'effetto alimentare: disposto e in grado di ingerire un pasto standard
10. Fase 1b Tutte le coorti di espansione - Evidenza di malattia misurabile secondo RECIST, v1.1. La malattia misurabile è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) con una dimensione minima di 10 mm mediante tomografia computerizzata (TC);
11. Fase 1b Tutte le coorti di espansione - Il trattamento precedente con embolizzazione o terapie ablative è consentito se la malattia misurabile rimane al di fuori dell'area trattata o se vi è una progressione definitiva nelle lesioni trattate. Non c'è limite al numero di procedure precedenti;
12. Espansione della dose di fase 1b Solo braccio mCRC mutato RAS - Cancro colorettale confermato istologicamente con una mutazione K-RAS o N-RAS negli esoni 2, 3 e 4 che è metastatico o non resecabile;
13. Espansione della dose di fase 1b Solo braccio RAS con mCRC mutato - Almeno 2 precedenti terapie sistemiche per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico. Le terapie neo-adiuvanti e adiuvanti non possono essere conteggiate come parte dei requisiti terapeutici precedenti. Almeno 7 soggetti devono essere naïve al trattamento con regorafenib;
14. Fase 1b Espansione della dose facoltativa Solo braccio RCC avanzato - Carcinoma a cellule renali metastatico confermato istologicamente;
15. Fase 1b Facoltativo Espansione della dose Solo braccio RCC avanzato - Deve aver ricevuto 2 terapie precedenti per RCC metastatico, incluso un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) e un inibitore del checkpoint immunitario (cioè anti-PD-1) ( se approvato e disponibile per uso commerciale nel paese locale). Almeno 7 soggetti devono essere naïve al trattamento con precedenti inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (es. everolimo);
16. Fase 1b Espansione della dose opzionale Solo braccio pNET - Tumore pNET istologicamente confermato di basso grado o intermedio, non resecabile o metastatico per il quale la terapia standard non esiste o non è più efficace. Possono essere inclusi tumori funzionali e non funzionali;
17. Fase 1b Espansione della dose facoltativa Solo braccio con mutazione della via RAS-MAPK - Tumore maligno istologicamente confermato con una mutazione della via RAS-MAPK che è metastatica o non resecabile e per la quale la terapia standard non esiste o non è più efficace. Almeno 10 soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) devono essere arruolati in questo braccio.

Criteri di esclusione - Tutte le fasi

1. Qualsiasi trattamento precedente (ad eccezione degli analoghi della somatostatina, che sono consentiti prima e durante lo studio nei soggetti pNET a discrezione dello sperimentatore nei soggetti pNET) come chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante, terapia ormonale antineoplastica (a meno che la dose non sia rimasta stabile per 3 mesi prima del basale e rimarranno stabili durante lo studio), terapia immunosoppressiva o corticosteroidi (a meno che non siano stati somministrati per prevenire reazioni al materiale di contrasto durante le procedure radiografiche) ricevuti negli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve;
2. Presenza di una tossicità acuta o cronica derivante da una precedente chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia, che non si è risolta a ≤ grado 1, come determinato da NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Informazioni.html);
3. Radioterapia ricevuta negli ultimi 21 giorni (le radiazioni palliative limitate sono consentite se ≥ 14 giorni prima);
4. Soggetti con tumori cerebrali primari o metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC);
5. Chirurgia maggiore < 28 giorni dall'inizio del trattamento (la chirurgia maggiore è definita come una procedura che richiede anestesia generale);
6. Chirurgia minore <14 giorni dall'inizio del trattamento (l'inserimento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico maggiore o minore);
7. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica;
8. Noto per essere virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo o avere una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita;
9. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, angina, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico/periferico, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio;
10. Storia o aritmie cardiache in corso che richiedono trattamento, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o persistente prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) a > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine;
11. Storia di sanguinamento esofageo dovuto a varici;
12. Malattie gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale;
13. Storia di malattia infiammatoria intestinale o altra malattia con conseguente diarrea cronica;
14. Acloridria nota o storia di chirurgia gastrointestinale che potrebbe ridurre l'acidità dello stomaco;
15. Pancreatite acuta o colecistite entro 6 mesi prima del basale;
16. Cirrosi con grave disfunzione epatica (Child-Pugh Classe B o C);
17. Tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina. I soggetti con altri tumori maligni sono idonei se sono rimasti liberi da malattia per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio;
18. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, può interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio;
19. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima del riferimento;
20. Una condizione che dovrebbe richiedere l'uso concomitante di qualsiasi farmaco elencato come proibito durante lo studio;
21. Femmina incinta o in allattamento;
22. Donne in età fertile o uomini che collaborano con una donna in età fertile, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera che, secondo l'opinione dello sperimentatore, siano efficaci e adeguati alle circostanze di quel soggetto durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi;
23. Disturbo oculare di grado 3 o 4 all'ingresso nello studio, a meno che non sia stabile e di lunga data (> 3 mesi) ed è improbabile che interferisca con le valutazioni oftalmologiche richieste dal protocollo;
24. Fase 1b Espansione della dose opzionale Solo braccio pNET - pNET scarsamente differenziato;
25. Fase 1b Espansione della dose facoltativa Solo braccio con mutazione del percorso RAS-MAPK - Soggetti con carcinoma pancreatico primario o carcinoma colorettale con mutazione RAS primaria.