En fas 1-studie som utvärderar CB-5083 i ämnen med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier - alla faser:

1. Hanar och kvinnor ≥18 år gamla;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤1

3. Acceptabel benmärgs- och organfunktion vid screening enligt beskrivningen nedan:

   1. ANC ≥ 1 500/µL;
   2. Trombocytantal ≥ 100 000/µL;
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3,0 × ULN för patienter med ärftlig benign hyperbilirubinemi;
   4. ASAT (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN om levermetastaser finns);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN om levermetastaser är närvarande);
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller en uppmätt kreatininclearance ³ 60 mL/min enligt Cockcroft-Gaults formel
4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion informerad (LVEF) ≥ 55 %;
5. Förmåga att svälja och behålla orala mediciner;
6. Negativt serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) test hos kvinnor i fertil ålder (WOCBP); Observera att försökspersonen måste acceptera att använda preventivmetoder med dubbla barriärer; och
7. Villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke och följa studiens krav;
8. Endast fas 1a Doseskalering - Histologiskt bekräftad avancerad solid tumör för vilken standardterapi inte existerar eller inte längre är effektiv
9. Food Effect Stage - vill och kan inta en standardmåltid
10. Fas 1b Alla expansionskohorter - Bevis på mätbar sjukdom per RECIST, v1.1. Mätbar sjukdom definieras som en lesion som kan mätas exakt i minst 1 dimension (längsta diameter som ska registreras) med en minsta storlek på 10 mm genom datortomografi (CT)-skanning;
11. Fas 1b Alla expansionskohorter - Tidigare behandling med embolisering eller ablativa terapier är tillåten om mätbar sjukdom kvarstår utanför det behandlade området eller om det finns definitiv progression i de behandlade lesionerna. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare procedurer;
12. Fas 1b Dosexpansion RAS-muterad mCRC-arm Endast histologiskt bekräftad kolorektal cancer med en K-RAS- eller N-RAS-mutation i exonerna 2,3 och 4 som är metastaserande eller icke-opererbar;
13. Fas 1b Dosexpansion RAS Muterad mCRC-arm endast - Minst 2 tidigare systemiska terapier för behandling av metastaserad kolorektal cancer. Neo-adjuvant och adjuvant terapi kanske inte räknas som en del av tidigare terapikrav. Minst 7 försökspersoner bör vara naiva för behandling med regorafenib;
14. Fas 1b Valfri dosexpansion Endast avancerad RCC-arm - Histologiskt bekräftat metastaserande njurcellscancer;
15. Fas 1b Valfri dosexpansion Endast avancerad RCC-arm - Måste ha fått 2 tidigare behandlingar för metastaserande RCC, inklusive en vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR) tyrosinkinashämmare (TKI) och en immunkontrollpunktshämmare (dvs. anti-PD-1) ( om godkänd och tillgänglig för kommersiellt bruk i det lokala landet). Minst 7 försökspersoner bör vara naiva till behandling med tidigare hämmare av däggdjursmålet rapamycin (mTOR) (t.ex. everolimus);
16. Fas 1b Valfri dosexpansion endast pNET-arm - Histologiskt bekräftad låggradig eller medelgradig, opererbar eller metastaserande pNET-tumör för vilken standardterapi inte existerar eller inte längre är effektiv. Funktionella och icke-funktionella tumörer kan inkluderas;
17. Fas 1b Valfri dosexpansion RAS-MAPK Pathway Mutation Arm only - Histologiskt bekräftad malignitet med en RAS-MAPK pathway-mutation som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardterapi inte existerar eller inte längre är effektiv. Minst 10 försökspersoner med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) ska inkluderas i denna arm.

Uteslutningskriterier - Alla faser

1. All tidigare behandling (med undantag för somatostatinanaloger, som är tillåtna före och under studien i pNET-personer enligt utredarens bedömning i pNET-patienter) såsom kemoterapi, immunmodulerande läkemedelsbehandling, antineoplastisk hormonbehandling (såvida inte dosen har varit stabil för 3 månader före Baseline och kommer att förbli stabila under studien), immunsuppressiv terapi eller kortikosteroider (såvida de inte administreras för att förhindra kontrastmaterialreaktioner under radiografiska procedurer) mottagna inom de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast;
2. Förekomst av en akut eller kronisk toxicitet till följd av tidigare kemoterapi, med undantag för alopeci, som inte har försvunnit till ≤ grad 1, enligt NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE) /Om.html);
3. Fick strålbehandling inom de senaste 21 dagarna (begränsad palliativ strålning är tillåten om ≥ 14 dagar innan);
4. Försökspersoner med primära hjärntumörer eller kända metastaser i centrala nervsystemet (CNS);
5. Större operation < 28 dagar från behandlingsstart (stor operation definieras som ett ingrepp som kräver generell anestesi);
6. Mindre operation <14 dagar från behandlingens början (införande av en vaskulär åtkomstanordning anses inte vara större eller mindre operation);
7. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi;
8. Känd för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positiv eller ha en förvärvad immunbristsyndromrelaterad sjukdom;
9. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt, angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, kranskärls/perifer artär bypassoperation, övergående ischemisk attack eller lungemboli inom 3 månader före påbörjandet av studieläkemedlet;
10. Anamnes på eller pågående hjärtrytmrubbningar som kräver behandling, förmaksflimmer av någon grad eller ihållande förlängning av QTc (Fridericia)-intervallet till > 450 msek för män eller > 470 msek för kvinnor;
11. Historik av matstrupsblödning på grund av varicer;
12. Gastrointestinal sjukdom som kan störa absorptionen av oralt administrerade läkemedel;
13. Historik av inflammatorisk tarmsjukdom eller annan sjukdom som resulterar i kronisk diarré;
14. Känd achlorhydria eller historia av gastrointestinala operationer som kan minska surheten i magen;
15. Akut pankreatit eller kolecystit inom 6 månader före Baseline;
16. Cirros med allvarlig leverdysfunktion (Child-Pugh klass B eller C);
17. Tidigare eller samtidig malignitet, förutom basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen. Försökspersoner med andra maligniteter är berättigade om de har förblivit sjukdomsfria i minst 2 år före studiestart;
18. Alla allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, kan störa processen för informerat samtycke och/eller efterlevnaden av studiens krav, eller kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens uppfattning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie;
19. Användning av undersökningsmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före Baseline;
20. Ett tillstånd som förväntas kräva samtidig användning av någon medicin som anges som förbjuden under studien;
21. gravid eller ammande kvinna;
22. Kvinnor i fertil ålder, eller män som samarbetar med en kvinna i fertil ålder, såvida de inte går med på att använda preventivmetoder med dubbla barriärer som, enligt utredarens åsikt, är effektiva och adekvata för den personens omständigheter under tiden på studieläkemedlet och i 3 månader efteråt;
23. Ögonstörning grad 3 eller 4 vid studiestart, såvida den inte är stabil och långvarig (>3 månader) och sannolikt inte kommer att störa oftalmologiska bedömningar som krävs enligt protokoll;
24. Fas 1b Valfri dosexpansion endast pNET Arm - Dåligt differentierad pNET;
25. Fas 1b Valfri dosexpansion RAS-MAPK Pathway Mutation Arm only - Försökspersoner med primär pankreascancer eller primär RAS-muterad kolorektal cancer.