Исследование фазы 1 по оценке CB-5083 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения — все этапы:

1. Мужчины и женщины ≥18 лет;
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤1

3. Приемлемая функция костного мозга и органов при скрининге, как описано ниже:

   1. ANC ≥ 1500/мкл;
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или ≤ 3,0 × ВГН для лиц с наследственной доброкачественной гипербилирубинемией;
   4. АСТ (SGOT) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени);
   5. АЛТ (SGPT) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени);
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или измеренный клиренс креатинина ³ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
4. Информированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%;
5. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства;
6. Отрицательный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови у женщин детородного возраста (WOCBP); Обратите внимание, субъект должен дать согласие на использование методов контрацепции с двойным барьером; и
7. желание и возможность дать письменное информированное согласие и соблюдать требования исследования;
8. Только повышение дозы фазы 1a — гистологически подтвержденная распространенная солидная опухоль, для которой стандартная терапия не существует или более не эффективна.
9. Стадия пищевого эффекта – готовность и способность принимать стандартную еду
10. Фаза 1b. Все расширенные когорты — данные о поддающемся измерению заболевании согласно RECIST, версия 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) с минимальным размером 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ);
11. Фаза 1b. Все когорты расширения. Предварительное лечение с помощью эмболизации или абляционной терапии разрешено, если измеримое заболевание остается за пределами обработанной области или если в обработанных поражениях наблюдается окончательное прогрессирование. Количество предварительных процедур не ограничено;
12. Расширение дозы фазы 1b RAS Mutated mCRC Только рука - гистологически подтвержденный колоректальный рак с мутацией K-RAS или N-RAS в экзонах 2, 3 и 4, который является метастатическим или нерезектабельным;
13. Фаза 1b Расширение дозы RAS Mutated mCRC Только рука — не менее 2 предшествующих системных терапий для лечения метастатического колоректального рака. Неоадъювантная и адъювантная терапия не может считаться частью требований к предшествующей терапии. По крайней мере 7 субъектов должны быть ранее не получавшими лечение регорафенибом;
14. Фаза 1b Необязательное увеличение дозы Продвинутый ПКР Только рука - Гистологически подтвержденный метастатический почечно-клеточный рак;
15. Фаза 1b Фаза 1b Необязательное увеличение дозы Расширенный почечно-клеточный рак Только рука - Должна быть получена 2 предшествующих терапии метастатического ПКР, включая ингибитор тирозинкиназы (TKI) рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и ингибитор контрольной точки иммунного ответа (т.е. анти-PD-1) ( если они утверждены и доступны для коммерческого использования в местной стране). По крайней мере 7 субъектов должны ранее не получать лечение ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, эверолимус);
16. Фаза 1b Фаза 1b Дополнительное увеличение дозы pNET Только рука — Гистологически подтвержденная нерезектабельная или метастатическая опухоль pNET низкой или средней степени злокачественности, для которой стандартная терапия не существует или более не эффективна. Могут быть включены функциональные и нефункциональные опухоли;
17. Фаза 1b Факультативное увеличение дозы, мутация пути RAS-MAPK Только для группы — гистологически подтвержденное злокачественное новообразование с мутацией пути RAS-MAPK, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартная терапия не существует или более не эффективна. В эту группу должны быть включены не менее 10 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Критерии исключения — все этапы

1. Любое предшествующее лечение (за исключением аналогов соматостатина, которые разрешены до и во время исследования у субъектов с пНЭО по усмотрению исследователя у субъектов с пНЭО), такое как химиотерапия, иммуномодулирующая медикаментозная терапия, противонеопластическая гормональная терапия (если доза не была стабильной в течение за 3 месяца до исходного уровня и будет оставаться стабильным во время исследования), иммуносупрессивная терапия или кортикостероиды (если только они не вводились для предотвращения реакции на контрастное вещество во время рентгенологических процедур), полученные в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче;
2. Наличие острой или хронической токсичности в результате предшествующей химиотерапии, за исключением алопеции, которая не разрешилась до степени ≤ 1, согласно определению NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE). /About.html);
3. Получал лучевую терапию в течение последнего 21 дня (ограниченное паллиативное облучение разрешено, если ≥ 14 дней до этого);
4. Субъекты с первичными опухолями головного мозга или известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС);
5. Обширное хирургическое вмешательство < 28 дней от начала лечения (обширное хирургическое вмешательство определяется как процедура, требующая общей анестезии);
6. Малая операция <14 дней от начала лечения (установка устройства для сосудистого доступа не считается большой или малой операцией);
7. Активная инфекция, требующая системной терапии;
8. Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеют заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита;
9. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, шунтирование коронарных/периферических артерий, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
10. Имевшиеся в анамнезе или продолжающиеся сердечные аритмии, требующие лечения, фибрилляция предсердий любой степени или стойкое удлинение интервала QTc (Fridericia) до > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин;
11. История пищеводного кровотечения из-за варикозного расширения вен;
12. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут препятствовать всасыванию перорально принимаемых препаратов;
13. История воспалительного заболевания кишечника или другого заболевания, приводящего к хронической диарее;
14. Известная ахлоргидрия или хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которое могло снизить кислотность желудка;
15. Острый панкреатит или холецистит в течение 6 месяцев до исходного уровня;
16. Цирроз с тяжелой дисфункцией печени (класс В или С по Чайлд-Пью);
17. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они оставались здоровыми в течение как минимум 2 лет до включения в исследование;
18. Любое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, могут помешать процессу получения информированного согласия и/или соблюдению требований исследования, или могут вмешиваться в интерпретацию результатов исследования и, по мнению Исследователя, сделает субъекта неприемлемым для включения в это исследование;
19. Использование любых исследуемых агентов в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до исходного уровня;
20. Состояние, которое, как ожидается, потребует одновременного приема любых лекарств, перечисленных как запрещенные во время исследования;
21. Беременная или кормящая женщина;
22. Женщины детородного возраста или мужчины, которые являются партнерами женщины детородного возраста, если только они не соглашаются использовать двойные барьерные методы контрацепции, которые, по мнению исследователя, эффективны и адекватны обстоятельствам субъекта во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после него;
23. Нарушение зрения 3 или 4 степени при включении в исследование, если только оно не является стабильным и продолжительным (> 3 месяцев) и вряд ли будет мешать офтальмологическим обследованиям, требуемым протоколом;
24. Фаза 1b Факультативное увеличение дозы, только pNET Arm - Низкодифференцированный pNET;
25. Фаза 1b Необязательное увеличение дозы Мутация пути RAS-MAPK Только рука - Субъекты с первичным раком поджелудочной железы или первичным колоректальным раком с мутацией RAS.