En fase 1-studie som evaluerer CB-5083 hos personer med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier – alle faser:

1. menn og kvinner ≥18 år;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1

3. Akseptabel benmargs- og organfunksjon ved screening som beskrevet nedenfor:

   1. ANC ≥ 1500/µL;
   2. Blodplateantall ≥ 100 000/µL;
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3,0 × ULN for personer med arvelig benign hyperbilirubinemi;
   4. ASAT (SGOT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede);
   5. ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede);
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller en målt kreatininclearance ³ 60 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon informert (LVEF) ≥ 55 %;
5. Evne til å svelge og beholde orale medisiner;
6. Negativ serum beta-human koriongonadotropin (β-hCG) test hos kvinner i fertil alder (WOCBP); Merk at forsøkspersonen må godta å bruke doble barriere-prevensjonsmetoder; og
7. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og overholde kravene til studien;
8. Bare fase 1a doseeskalering - Histologisk bekreftet avansert solid svulst som standardbehandling ikke eksisterer eller ikke lenger er effektiv for
9. Food Effect Stage - villig og i stand til å innta et standard måltid
10. Fase 1b Alle ekspansjonskohorter - Bevis på målbar sykdom per RECIST, v1.1. Målbar sykdom er definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres) med en minimumsstørrelse på 10 mm ved computertomografi (CT) skanning;
11. Fase 1b Alle ekspansjonskohorter - Tidligere behandling med embolisering eller ablative terapier er tillatt hvis målbar sykdom forblir utenfor det behandlede området eller hvis det er definitiv progresjon i de behandlede lesjonene. Det er ingen begrensning på antall tidligere prosedyrer;
12. Fase 1b Doseutvidelse RAS Mutated mCRC Arm only - Histologisk bekreftet kolorektal kreft med en K-RAS- eller N-RAS-mutasjon i ekson 2,3 og 4 som er metastatisk eller ikke-opererbar;
13. Fase 1b Doseutvidelse RAS Mutated mCRC Arm only - Minst 2 tidligere systemiske terapier for behandling av metastatisk kolorektal kreft. Neo-adjuvante og adjuvante terapier regnes kanskje ikke som en del av kravene til tidligere terapi. Minst 7 personer bør være naive til behandling med regorafenib;
14. Fase 1b Valgfri doseutvidelse Kun avansert RCC-arm - Histologisk bekreftet metastatisk nyrecellekarsinom;
15. Fase 1b Valgfri doseutvidelse Kun avansert RCC-arm - Må ha mottatt 2 tidligere behandlinger for metastatisk RCC, inkludert en vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) tyrosinkinasehemmer (TKI) og en immunkontrollpunkthemmer (dvs. anti-PD-1) ( hvis godkjent og tilgjengelig for kommersiell bruk i det lokale landet). Minst 7 personer bør være naive til behandling med tidligere hemmere av pattedyrmålet rapamycin (mTOR) (f. everolimus);
16. Fase 1b Valgfri doseutvidelse kun pNET-arm - Histologisk bekreftet lavgradig eller middelsgradig, ikke-opererbar eller metastatisk pNET-svulst som standardbehandling ikke eksisterer eller ikke lenger er effektiv for. Funksjonelle og ikke-funksjonelle svulster kan inkluderes;
17. Fase 1b Valgfri doseutvidelse Kun RAS-MAPK Pathway Mutation Arm - Histologisk bekreftet malignitet med en RAS-MAPK pathway-mutasjon som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standardbehandling ikke eksisterer eller ikke lenger er effektiv for. Minst 10 personer med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) skal registreres i denne armen.

Eksklusjonskriterier - Alle faser

1. Enhver tidligere behandling (med unntak av somatostatinanaloger, som er tillatt før og under studien i pNET-personer etter etterforskerens skjønn i pNET-fag) som kjemoterapi, immunmodulerende medikamentbehandling, anti-neoplastisk hormonbehandling (med mindre dosen har vært stabil for 3 måneder før baseline og vil forbli stabile under studien), immunsuppressiv terapi eller kortikosteroider (med mindre de administreres for å forhindre kontraststoffreaksjoner under radiografiske prosedyrer) mottatt innen de siste 28 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest;
2. Tilstedeværelse av en akutt eller kronisk toksisitet som følge av tidligere kjemoterapi, med unntak av alopecia, som ikke har gått over til ≤ grad 1, som bestemt av NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE) /Om.html);
3. Mottatt strålebehandling i løpet av de siste 21 dagene (begrenset palliativ stråling er tillatt hvis ≥ 14 dager før);
4. Personer med primære hjernesvulster eller kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS);
5. Større kirurgi < 28 dager fra behandlingsstart (større kirurgi er definert som en prosedyre som krever generell anestesi);
6. Mindre kirurgi <14 dager fra behandlingsstart (innsetting av en vaskulær tilgangsanordning regnes ikke som større eller mindre kirurgi);
7. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi;
8. Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positiv eller har en ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom;
9. Ukontrollert kongestiv hjertesvikt, angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operasjon, forbigående iskemisk angrep eller lungeemboli innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet;
10. Anamnese med eller pågående hjerterytmeforstyrrelser som krever behandling, atrieflimmer av en hvilken som helst grad, eller vedvarende forlengelse av QTc (Fridericia)-intervallet til > 450 msek for menn eller > 470 msek for kvinner;
11. Anamnese med esophageal blødning på grunn av varicer;
12. Gastrointestinal sykdom som kan forstyrre absorpsjonen av oralt administrerte legemidler;
13. Historie med inflammatorisk tarmsykdom eller annen sykdom som resulterer i kronisk diaré;
14. Kjent achlorhydria eller historie med gastrointestinal kirurgi som kan redusere surheten i magen;
15. Akutt pankreatitt eller kolecystitt innen 6 måneder før baseline;
16. Cirrhose med alvorlig leverdysfunksjon (Child-Pugh klasse B eller C);
17. Tidligere eller samtidig malignitet, bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom-in-situ i livmorhalsen. Forsøkspersoner med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har holdt seg sykdomsfrie i minst 2 år før studiestart;
18. Enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, kan forstyrre den informerte samtykkeprosessen og/eller overholdelse av kravene i studien, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens mening, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien;
19. Bruk av undersøkelsesmidler innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før baseline;
20. En tilstand som forventes å kreve samtidig bruk av medisiner som er oppført som forbudt under studiet;
21. gravid eller ammende kvinne;
22. Kvinner i fertil alder, eller menn som samarbeider med en kvinne i fertil alder, med mindre de samtykker i å bruke doble barriere-prevensjonsmetoder som, etter etterforskerens mening, er effektive og tilstrekkelige for den personens omstendigheter mens de er på studiemedisin og i 3 måneder etterpå;
23. Øyelidelse grad 3 eller 4 ved studiestart, med mindre den er stabil og langvarig (>3 måneder) og det er usannsynlig at det vil forstyrre protokollkrevende oftalmologiske vurderinger;
24. Fase 1b Valgfri doseutvidelse bare pNET-arm - Dårlig differensiert pNET;
25. Fase 1b Valgfri doseutvidelse Kun RAS-MAPK Pathway Mutation Arm - Personer med primær kreft i bukspyttkjertelen eller primær RAS-mutert kolorektal kreft.