Liposomal Doxorubicin, Bevacizumab og Everolimus hos patienter med lokalt avanceret TNBC med tumorer, der forventes ufølsomme over for standardkemoterapi; Et Moonshot-initiativ

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Bekræftet invasiv triple-negativ brystkræft defineret som østrogenreceptor (ER) < 10 %; progesteronreceptor (PR) < 10 % ved immunhistokemi (IHC) og human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) 0-1+ (ved IHC) eller 2+ (fluorescens in situ hybridisering [FISH] < 2, genkopinummer < 4)
• Primær tumorprøve indsamlet før NACT startede og
• Gennemgået molekylær testning for integrerede biomarkører inklusive immunhistokemisk farvning; tumoren skal have tegn på mesenkymal differentiering defineret som metaplastisk brystkræft eller vimentin >= 50 % af IHC
• Modtaget mindst én dosis af en antracyklin-baseret NACT; patienter er kvalificerede, hvis behandlingen blev afbrudt på grund af sygdomsprogression eller behandlingsintolerance
• Mindst 1,0 cm målbar restsygdom efter neoadjuverende antracyklinbaseret kemoterapi
• Baseline multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % mindst 6 uger før påbegyndelse af NACT
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Total serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• International normaliseret ratio (INR) =< 2
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L, OG fastende triglycerider =< 2,5 x ULN; BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende kvinde
• Tilstedeværelse af metastatisk sygdom
• Tidligere behandling med bevacizumab, liposomal doxorubicin eller everolimus
• Forudgående strålebehandling af det primære brystcarcinom eller aksillære lymfeknuder
• Patienter, som har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af: non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i =< 3 år
• Forudgående kumulativ dosis af doxorubicin på mere end 360 mg/m^2 eller epirubicin på mere end 640 mg/m^2
• Enhver alvorlig medicinsk sygdom, bortset fra behandlet af denne undersøgelse, som ville begrænse overlevelse til mindre end 1 måned eller psykiatrisk sygdom, som ville begrænse informeret samtykke
• Patienter med anamnese med alvorlige hjertehændelser defineret som: New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigt, historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller kardiovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder efter protokolregistrering; anamnese med PR-forlængelse eller atrioventrikulær (AV) blokering
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1c (HbA1c) > 8 % trods tilstrækkelig behandling; patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom: a. alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom b. aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart hepatitis B-virus [HBV]-deoxyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt overfladeantigen fra hepatitis B-virus [HBsAg], kvantificerbart hepatitis C-virus [HCV]-ribonukleinsyre [RNA]), c. kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og lungernes diffusionskapacitet for kulilte [DLCO] 50 % eller mindre af normal og oxygen (O2) mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft), d. aktiv, blødende diatese; e. Moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen; patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner; eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 8 uger efter; højeffektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
  • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
  • Total afholdenhed eller;
  • Sterilisering af mand/kvinde.
  • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før behandling; i tilfælde af oophorektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling