Doxorrubicina lipossômica, bevacizumabe e everolimus em pacientes com TNBC localmente avançado com tumores insensíveis à quimioterapia padrão; Uma Iniciativa Moonshot

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Câncer de mama invasivo triplo negativo confirmado definido como receptor de estrogênio (ER) < 10%; receptor de progesterona (PR) < 10% por imuno-histoquímica (IHC) e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) 0-1+ (por IHC) ou 2+ (hibridização in situ fluorescente [FISH] < 2, número de cópias do gene < 4)
• Amostra de tumor primário coletada antes do NACT começar e
• Foram submetidos a testes moleculares para biomarcadores integrais, incluindo coloração imuno-histoquímica; o tumor deve ter evidência de diferenciação mesenquimal definida como câncer de mama metaplásico ou vimentina >= 50% por IHQ
• Recebeu pelo menos uma dose de NACT à base de antraciclina; os pacientes são elegíveis se a terapia foi descontinuada devido à progressão da doença ou intolerância à terapia
• Pelo menos 1,0 cm de doença residual mensurável após quimioterapia neoadjuvante à base de antraciclina
• Varredura de aquisição multi-gated (MUGA) basal ou ecocardiograma mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% pelo menos 6 semanas antes do início do NACT
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total = < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) (=< 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) = < 2
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L, E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critério de exclusão:

• Mulher grávida ou lactante
• Presença de doença metastática
• Terapia prévia com bevacizumabe, doxorrubicina lipossomal ou everolimus
• Radioterapia prévia do carcinoma primário da mama ou linfonodos axilares
• Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama em que o paciente está livre de doença por =< 3 anos
• Dose cumulativa anterior de doxorrubicina superior a 360 mg/m^2 ou epirrubicina superior a 640 mg/m^2
• Qualquer doença médica grave, não tratada por este estudo, que limitaria a sobrevida a menos de 1 mês ou doença psiquiátrica que limitaria o consentimento informado
• Pacientes com história de eventos cardíacos graves definidos como: insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente cardiovascular (AVC) dentro de 6 meses do registro do protocolo; história de prolongamento PR ou bloqueio atrioventricular (AV)
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida aos análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral
• Diabetes mellitus não controlado definido por hemoglobina A1c (HbA1c) > 8% apesar da terapia adequada; pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos; no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário
• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como: a. arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa b. infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável [HBV]-ácido desoxirribonucléico [DNA] e/ou antígeno de superfície positivo do vírus da hepatite B [HBsAg], vírus da hepatite C quantificável [HCV]-ácido ribonucléico [RNA]), c. função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio (O2) 88% ou menos em repouso em ar ambiente), d. diátese ativa e hemorrágica; e. Insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C)
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo; o paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas; exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, bacilo Calmette-Guerin (BCG), febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  • Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
  • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
  • Abstinência total ou;
  • Esterilização masculina/feminina.
  • Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do tratamento; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento