Liposomal Doxorubicin, Bevacizumab og Everolimus hos pasienter med lokalt avansert TNBC med svulster som er spådd ufølsomme for standard kjemoterapi; Et Moonshot-initiativ

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Bekreftet invasiv trippelnegativ brystkreft definert som østrogenreseptor (ER) < 10 %; progesteronreseptor (PR) < 10 % ved immunhistokjemi (IHC) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) 0-1+ (ved IHC), eller 2+ (fluorescens in situ hybridisering [FISH] < 2, genkopinummer < 4)
• Primær svulstprøve tatt før NACT startet og
• Gjennomgått molekylær testing for integrerte biomarkører inkludert immunhistokjemisk farging; svulsten må ha tegn på mesenkymal differensiering definert som metaplastisk brystkreft, eller vimentin >= 50 % av IHC
• Mottatt minst én dose av en antracyklin-basert NACT; Pasienter er kvalifisert dersom behandlingen ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon eller terapiintoleranse
• Minst 1,0 cm målbar restsykdom etter neoadjuvant antracyklinbasert kjemoterapi
• Baseline multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram som viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % minst 6 uker før oppstart av NACT
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (=< 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L, OG fastende triglyserider =< 2,5 x ULN; MERK: I tilfelle en eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
• Signert informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende kvinne
• Tilstedeværelse av metastatisk sykdom
• Tidligere behandling med bevacizumab, liposomal doksorubicin eller everolimus
• Tidligere strålebehandling av det primære brystkarsinomet eller aksillære lymfeknuter
• Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet, med unntak av: ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, livmoren eller brystet som pasienten har vært sykdomsfri fra i =< 3 år
• Tidligere kumulativ dose av doksorubicin på mer enn 360 mg/m^2 eller epirubicin på mer enn 640 mg/m^2
• Enhver alvorlig medisinsk sykdom, annet enn behandlet av denne studien, som vil begrense overlevelse til mindre enn 1 måned eller psykiatrisk sykdom som vil begrense informert samtykke
• Pasienter med historie med alvorlige hjertehendelser definert som: New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvikt, historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller kardiovaskulær ulykke (CVA) innen 6 måneder etter protokollregistrering; historie med PR-forlengelse eller atrioventrikulær (AV) blokkering
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral everolimus betydelig
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av hemoglobin A1c (HbA1c) > 8 % til tross for adekvat behandling; pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov
• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som: a. alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom b. aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og aktiv og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart hepatitt B-virus [HBV]-deoksyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt overflateantigen av hepatitt B-virus [HBsAg], kvantifiserbart hepatitt C-virus [HCV]-ribonukleinsyre [RNA]), c. kjent alvorlig nedsatt lungefunksjon (spirometri og diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid [DLCO] 50 % eller mindre av normal og oksygen (O2) metning 88 % eller mindre i hvile på romluft), d. aktiv, blødende diatese; e. Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av everolimus og under studien; pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har mottatt levende svekkede vaksiner; eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien
• Pasienter som for øyeblikket er en del av eller har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før dosering

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 8 uker etter; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av to av følgende:

  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
  • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille;
  • Total avholdenhet eller;
  • Mann/kvinnelig sterilisering.
  • Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før behandling; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling