Lipozomální doxorubicin, bevacizumab a everolimus u pacientů s lokálně pokročilým TNBC s nádory předpokládanými necitlivými na standardní chemoterapii; Iniciativa Moonshot

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Potvrzený invazivní triple-negativní karcinom prsu definovaný jako estrogenový receptor (ER) < 10 %; progesteronový receptor (PR) < 10 % imunohistochemicky (IHC) a receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) 0-1+ (pomocí IHC), nebo 2+ (fluorescenční in situ hybridizace [FISH] < 2, počet kopií genu < 4)
• Vzorek primárního nádoru odebraný před zahájením NACT a
• Prošel molekulárním testováním integrálních biomarkerů včetně imunohistochemického barvení; nádor musí mít známky mezenchymální diferenciace definované jako metaplastický karcinom prsu nebo vimentin >= 50 % podle IHC
• Obdržel alespoň jednu dávku NACT na bázi antracyklinu; pacienti jsou způsobilí, pokud byla léčba přerušena z důvodu progrese onemocnění nebo nesnášenlivosti léčby
• Alespoň 1,0 cm měřitelné reziduální nemoci po neoadjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinů
• Základní skenování vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogram ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 % alespoň 6 týdnů před zahájením NACT
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Celkový sérový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem

Kritéria vyloučení:

• Těhotná nebo kojící žena
• Přítomnost metastatického onemocnění
• Předchozí léčba bevacizumabem, lipozomálním doxorubicinem nebo everolimem
• Předchozí radiační terapie primárního karcinomu prsu nebo axilárních lymfatických uzlin
• Pacientky, které mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou: nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, dělohy nebo prsu, u kterých je pacientka bez onemocnění =< 3 roky
• Předchozí kumulativní dávka doxorubicinu vyšší než 360 mg/m^2 nebo epirubicinu vyšší než 640 mg/m^2
• Jakékoli závažné zdravotní onemocnění, jiné než léčené touto studií, které by omezilo přežití na méně než 1 měsíc, nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo informovaný souhlas
• Pacienti s anamnézou závažných srdečních příhod definovaných jako: srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo kardiovaskulární příhoda (CVA) do 6 měsíců od registrace protokolu; anamnéza prodloužení PR nebo atrioventrikulární (AV) blokády
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na analogy rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný hemoglobinem A1c (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě; mohou být zařazeni pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou: a. závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění b. aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B [HBV]-deoxyribonukleová kyselina [DNA] a/nebo pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg], kvantifikovatelný virus hepatitidy C [HCV]-ribonukleová kyselina [RNA]); známá těžce narušená funkce plic (spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace kyslíkem (O2) 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti), d. aktivní, krvácející diatéza; E. Středně těžké nebo těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 1 týdne od zahájení everolimu a během studie; pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny; příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, bacil Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí nebo se účastnili jakéhokoli klinického hodnocení s hodnoceným lékem během 1 měsíce před podáním dávky

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce; vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci jakýchkoli dvou z následujících:

  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
  • Úplná abstinence nebo;
  • Mužská/ženská sterilizace.
  • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před léčbou; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby