Doxorrubicina liposomal, bevacizumab y everolimus en pacientes con TNBC localmente avanzado con tumores supuestamente insensibles a la quimioterapia estándar; Una iniciativa Moonshot

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Cáncer de mama triple negativo invasivo confirmado definido como receptor de estrógeno (RE) < 10 %; receptor de progesterona (PR) < 10% por inmunohistoquímica (IHC) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) 0-1+ (por IHC), o 2+ (hibridación fluorescente in situ [FISH] < 2, número de copias del gen < 4)
• Muestra de tumor primario recolectada antes de que NACT comenzara y
• Sometido a pruebas moleculares para biomarcadores integrales, incluida la tinción inmunohistoquímica; el tumor debe tener evidencia de diferenciación mesenquimatosa definida como cáncer de mama metaplásico, o vimentina >= 50% por IHC
• Recibió al menos una dosis de NACT a base de antraciclina; los pacientes son elegibles si la terapia se interrumpió debido a la progresión de la enfermedad o a la intolerancia a la terapia
• Al menos 1,0 cm de enfermedad residual medible después de la quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas
• Exploración o ecocardiograma de adquisición multi-gated inicial (MUGA) que muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % al menos 6 semanas antes del inicio de NACT
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total =< 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (= < 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L, Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de detección.

Criterio de exclusión:

• Mujer embarazada o lactante
• Presencia de enfermedad metastásica
• Terapia previa con bevacizumab, doxorrubicina liposomal o everolimus
• Radioterapia previa del carcinoma de mama primario o de los ganglios linfáticos axilares
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, útero o mama del cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante = < 3 años
• Dosis acumulada previa de doxorrubicina superior a 360 mg/m^2 o epirrubicina superior a 640 mg/m^2
• Cualquier enfermedad médica grave, distinta de la tratada en este estudio, que limitaría la supervivencia a menos de 1 mes o enfermedad psiquiátrica que limitaría el consentimiento informado
• Pacientes con antecedentes de eventos cardíacos graves definidos como: insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cardiovascular (CVA) dentro de los 6 meses posteriores al registro del protocolo; antecedentes de prolongación de PR o bloqueo auriculoventricular (AV)
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad a los análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina A1c (HbA1c) > 8% a pesar de una terapia adecuada; Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.
• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada, como: a. arritmia cardíaca grave no controlada, o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa b. infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable [VHB]-ácido desoxirribonucleico [ADN] y/o antígeno de superficie positivo del virus de la hepatitis B [HBsAg], virus de la hepatitis C cuantificable [VHC]-ácido ribonucleico [ARN]), c. Función pulmonar severamente deteriorada conocida (espirometría y capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono [DLCO] 50% o menos de lo normal y saturación de oxígeno (O2) 88% o menos en reposo con aire ambiente), d. diátesis hemorrágica activa; mi. Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C)
• Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio; el paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas; ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-Guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Pacientes que actualmente son parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 8 semanas después; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes:

  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
  • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
  • Abstinencia total o;
  • Esterilización masculina/femenina.
  • Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del tratamiento; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento