Liposzómás doxorubicin, bevacizumab és everolimusz lokálisan előrehaladott TNBC-ben szenvedő betegeknél, akiknél daganatok várhatóan érzéketlenek a standard kemoterápiára; A Moonshot kezdeményezés

Bevételi kritériumok:

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Megerősített invazív hármas negatív emlőrák ösztrogén receptorként (ER) < 10%; progeszteron receptor (PR) < 10% immunhisztokémiával (IHC) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) 0-1+ (IHC szerint), vagy 2+ (fluoreszcencia in situ hibridizáció [FISH] < 2, génkópiaszám < 4)
• A NACT megkezdése előtt gyűjtött elsődleges tumorminta és
• Molekuláris vizsgálaton esett át az integrált biomarkerekre, beleértve az immunhisztokémiai festést; a daganatnak bizonyítottnak kell lennie a mezenchimális differenciálódásra, amelyet metaplasztikus emlőrákként határoznak meg, vagy vimentinnek >= 50%-a az IHC szerint
• legalább egy adag antraciklin alapú NACT-t kapott; a betegek akkor jogosultak, ha a kezelést a betegség progressziója vagy a terápia intoleranciája miatt hagyták abba
• Legalább 1,0 cm-es mérhető maradék betegség neoadjuváns antraciklin alapú kemoterápia után
• Kiindulási többkapu-felvétel (MUGA) szkennelés vagy echokardiogram, amely a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) >= 50%-ot mutatja, legalább 6 héttel a NACT megkezdése előtt
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• A szérum összbilirubin értéke < 2,0 mg/dl
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) (=< 5-szöröse a normálérték felső határának májáttétben szenvedő betegeknél)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 2
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN
• Éhgyomri szérum koleszterin =< 300 mg/dL VAGY =< 7,75 mmol/L, ÉS éhgyomri trigliceridek =< 2,5 x ULN; MEGJEGYZÉS: Ha ezek közül az egyik vagy mindkét küszöbértéket túllépik, a beteg csak megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vonható be.
• A szűrési eljárások előtt szerzett aláírt, tájékozott beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nő
• Áttétes betegség jelenléte
• Előzetes kezelés bevacizumabbal, liposzómás doxorubicinnel vagy everolimusszal
• Az elsődleges emlőkarcinóma vagy a hónalji nyirokcsomók előzetes sugárkezelése
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve: nem melanómás bőrrák és méhnyak-, méh- vagy emlőcarcinoma in situ, amelyektől a beteg betegségtől mentes =<3 éve
• 360 mg/m2-nél nagyobb doxorubicin vagy 640 mg/m2-nél nagyobb epirubicin korábbi kumulált dózisa
• Bármilyen súlyos egészségügyi betegség, amely nem kezelt ebben a vizsgálatban, és amely 1 hónapnál rövidebb túlélési időt korlátozna, vagy pszichiátriai betegség, amely korlátozza a tájékozott beleegyezést
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos kardiális események szerepelnek a következőképpen definiálva: New York Heart Association 3. vagy 4. osztályú szívelégtelenség, szívinfarktus, instabil angina vagy cardiovascularis baleset (CVA) a protokoll regisztrációjától számított 6 hónapon belül; PR-megnyúlás vagy atrioventrikuláris (AV) blokk az anamnézisben
• A rapamicin analógokkal szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység (pl. szirolimusz, temszirolimusz)
• A gastrointestinalis (GI) funkció ismert károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális everolimusz felszívódását
• Nem kontrollált diabetes mellitus a hemoglobin A1c (HbA1c) szerint > 8% megfelelő terápia ellenére; olyan betegek is bevonhatók, akiknek az anamnézisében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat teljes ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.
• Olyan betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, mint például: a. súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség b. aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, májbetegség, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség, valamint aktív és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető hepatitis B vírus [HBV]-dezoxiribonukleinsav [DNS] és/vagy a hepatitis B vírus pozitív felszíni antigénje [HBsAg], számszerűsíthető hepatitis C vírus [HCV]-ribonukleinsav [RNS]), c. ismert súlyosan károsodott tüdőfunkció (spirometria és a tüdő szén-monoxid-diffúzor kapacitása [DLCO] a normál érték 50%-a és az oxigén (O2) telítettség 88%-a vagy kevesebb nyugalomban szobalevegőn), d. aktív, vérző diatézis; e. Közepes vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• Krónikus kezelés kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel; helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitása ismert anamnézisében
• Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak az everolimusz-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt; a betegnek kerülnie kell a szoros kapcsolatot másokkal, akik élő, legyengített vakcinát kaptak; az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, Calmette-Guerin bacilus (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot
• Olyan betegek, akik jelenleg részt vesznek valamely vizsgált gyógyszer klinikai vizsgálatában, vagy részt vettek abban az adagolást megelőző 1 hónapon belül

• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP), azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során és 8 héttel azt követően; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek magukban foglalják a következők bármelyikének kombinációját:

  • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése;
  • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp;
  • Teljes absztinencia vagy;
  • Férfi/nőstény sterilizálás.
  • Megjegyzés: A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy műtéten esett át kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a kezelés előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Férfi betegek, akiknek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni, a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig