Liposomalna doksorubicyna, bewacyzumab i ewerolimus u pacjentów z miejscowo zaawansowanym TNBC z przewidywanymi nowotworami niewrażliwymi na standardową chemioterapię; Inicjatywa Moonshot

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Potwierdzony inwazyjny potrójnie ujemny rak piersi zdefiniowany jako receptor estrogenowy (ER) < 10%; receptor progesteronu (PR) < 10% metodą immunohistochemiczną (IHC) i receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) 0-1+ (metoda IHC) lub 2+ (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH] < 2, liczba kopii genu < 4)
• Próbka guza pierwotnego pobrana przed rozpoczęciem NACT i
• Przeszedł testy molekularne pod kątem integralnych biomarkerów, w tym barwienia immunohistochemicznego; guz musi wykazywać cechy różnicowania mezenchymalnego zdefiniowane jako metaplastyczny rak piersi lub wimentyna >= 50% według IHC
• Otrzymał co najmniej jedną dawkę NACT na bazie antracyklin; pacjenci kwalifikują się, jeśli terapia została przerwana z powodu progresji choroby lub nietolerancji terapii
• Co najmniej 1,0 cm mierzalnej choroby resztkowej po neoadiuwantowej chemioterapii opartej na antracyklinach
• Wyjściowy skan wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogram wykazujący frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50% co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem NACT
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN; UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu leczenia odpowiednimi lekami hipolipemizującymi.
• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi

Kryteria wyłączenia:

• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
• Obecność choroby przerzutowej
• Wcześniejsza terapia bewacyzumabem, liposomalną doksorubicyną lub ewerolimusem
• Wcześniejsza radioterapia pierwotnego raka piersi lub węzłów chłonnych pachowych
• Pacjenci, u których w wywiadzie występował inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry oraz raka in situ szyjki macicy, macicy lub piersi, od którego pacjentka nie chorowała od =< 3 lat
• Wcześniejsza skumulowana dawka doksorubicyny większa niż 360 mg/m2 lub epirubicyny większa niż 640 mg/m2
• Każda poważna choroba medyczna, inna niż leczona w tym badaniu, która ograniczyłaby przeżycie do mniej niż 1 miesiąca lub choroba psychiczna, która ograniczyłaby świadomą zgodę
• Pacjenci z ciężkimi incydentami sercowymi w wywiadzie, zdefiniowanymi jako: niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna lub incydent sercowo-naczyniowy (CVA) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji w protokole; historia wydłużenia PR lub bloku przedsionkowo-komorowego (AV).
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Znane zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie
• Niekontrolowana cukrzyca określona przez stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8% pomimo odpowiedniego leczenia; pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać
• Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak: a. poważna niekontrolowana arytmia serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca b. czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby oraz czynne i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] – kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] i/lub dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg], oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] – kwas rybonukleinowy [RNA]), c. znane ciężkie upośledzenie czynności płuc (spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] 50% lub mniej normalnego i wysycenie tlenem (O2) 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym), d. aktywna skaza krwotoczna; mi. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem i podczas badania; pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej szczepionce przeciw polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Pacjenci, którzy obecnie biorą udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub uczestniczyli w nim w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 8 tygodni po nim; wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym;
  • Całkowita abstynencja lub;
  • Sterylizacja samców/kobiet.
  • Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni przed leczeniem przebyli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów, uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę
• Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia