Liposomales Doxorubicin, Bevacizumab und Everolimus bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem TNBC mit Tumoren, die voraussichtlich unempfindlich gegenüber Standard-Chemotherapie sind; Eine Moonshot-Initiative

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Bestätigter invasiver dreifach negativer Brustkrebs, definiert als Östrogenrezeptor (ER) < 10 %; Progesteronrezeptor (PR) < 10 % laut Immunhistochemie (IHC) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) 0-1+ (laut IHC) oder 2+ (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] < 2, Genkopienzahl < 4)
• Primäre Tumorprobe, die vor Beginn der NACT gesammelt wurde und
• Molekulare Tests auf integrale Biomarker durchgeführt, einschließlich immunhistochemischer Färbung; Der Tumor muss Hinweise auf eine mesenchymale Differenzierung aufweisen, definiert als metaplastischer Brustkrebs, oder Vimentin >= 50 % gemäß IHC
• Mindestens eine Dosis eines auf Anthrazyklinen basierenden NACT erhalten; Patienten kommen in Frage, wenn die Therapie aufgrund von Krankheitsprogression oder Therapieunverträglichkeit abgebrochen wurde
• Mindestens 1,0 cm messbare Resterkrankung nach neoadjuvanter Anthrazyklin-basierter Chemotherapie
• Baseline Multi-Gated Acquisition (MUGA) Scan oder Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % mindestens 6 Wochen vor Beginn der NACT
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (= < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• International normalisierte Ratio (INR) =< 2
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN; HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frau
• Vorhandensein einer metastasierten Erkrankung
• Vorherige Therapie mit Bevacizumab, liposomalem Doxorubicin oder Everolimus
• Vorherige Strahlentherapie des primären Mammakarzinoms oder der axillären Lymphknoten
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von denen der Patient seit =< 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Vorherige kumulative Dosis von Doxorubicin von mehr als 360 mg/m^2 oder Epirubicin von mehr als 640 mg/m^2
• Jede schwere medizinische Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird und die das Überleben auf weniger als 1 Monat begrenzen würde, oder eine psychiatrische Erkrankung, die die Einwilligung nach Aufklärung einschränken würde
• Patienten mit schwerwiegenden kardialen Ereignissen in der Vorgeschichte, definiert als: Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder kardiovaskulärer Unfall (CVA) innerhalb von 6 Monaten nach Protokollregistrierung; Vorgeschichte einer PR-Verlängerung oder eines atrioventrikulären (AV) Blocks
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus)
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann
• Unkontrollierter Diabetes mellitus definiert durch Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie; Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie: a. schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen b. aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA] und/oder positives Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus [HBsAg], quantifizierbares Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA]), c. bekanntermaßen stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoffsättigung (O2) 88 % oder weniger in Ruhe in Raumluft), d. aktive, blutende Diathese; e. Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Bekannte Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören die Kombination von zwei der folgenden:

  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
  • Totale Abstinenz oder;
  • Männliche/weibliche Sterilisation.
  • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Behandlung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden