Liposomale doxorubicine, bevacizumab en everolimus bij patiënten met lokaal gevorderde TNBC met voorspelde tumoren die ongevoelig zijn voor standaardchemotherapie; Een Moonshot-initiatief

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Bevestigde invasieve triple-negatieve borstkanker gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) < 10%; progesteronreceptor (PR) < 10% door immunohistochemie (IHC) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) 0-1+ (door IHC), of 2+ (fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] < 2, genkopienummer < 4)
• Primair tumormonster verzameld voordat NACT begon en
• Moleculaire tests ondergaan voor integrale biomarkers, waaronder immunohistochemische kleuring; de tumor moet bewijs hebben van mesenchymale differentiatie gedefinieerd als metaplastische borstkanker, of vimentin >= 50% door IHC
• Minstens één dosis van een op anthracycline gebaseerde NACT ontvangen; patiënten komen in aanmerking als de therapie werd stopgezet vanwege ziekteprogressie of therapie-intolerantie
• Ten minste 1,0 cm meetbare restziekte na neoadjuvante chemotherapie op basis van anthracycline
• Baseline multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram toont linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% ten minste 6 weken voorafgaand aan de start van NACT
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Totaal serumbilirubine =< 2,0 mg/dL
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (=< 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L, EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN; OPMERKING: Indien één of beide van deze drempelwaarden worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouw
• Aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte
• Voorafgaande therapie met bevacizumab, liposomaal doxorubicine of everolimus
• Voorafgaande radiotherapie van het primaire mammacarcinoom of oksellymfeklieren
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van: niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, baarmoeder of borst waarvan de patiënt ziektevrij is gedurende =< 3 jaar
• Voorafgaande cumulatieve dosis doxorubicine van meer dan 360 mg/m^2 of epirubicine van meer dan 640 mg/m^2
• Elke ernstige medische ziekte, anders dan behandeld door deze studie, die de overleving zou beperken tot minder dan 1 maand of psychiatrische ziekte die de geïnformeerde toestemming zou beperken
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige cardiale voorvallen gedefinieerd als: New York Heart Association klasse 3 of 4 hartfalen, voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris of cardiovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden na protocolregistratie; voorgeschiedenis van PR-verlenging of atrioventriculair (AV) blok
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus)
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale everolimus aanzienlijk kan veranderen
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door hemoglobine A1c (HbA1c) > 8% ondanks adequate therapie; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd en indien nodig worden aangepast
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals: a. ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis of een andere klinisch significante hartaandoening b. actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus [HBV]-desoxyribonucleïnezuur [DNA] en/of positief oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus [HBsAg], kwantificeerbaar hepatitis C-virus [HCV]-ribonucleïnezuur [RNA]), c. bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide [DLCO] 50% of minder van normaal en zuurstofverzadiging (O2) 88% of minder in rust op kamerlucht), d. actieve, bloedende diathese; e. Matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten die binnen 1 week na de start van everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen; de patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen; voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, bacillus Calmette-Guerin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het hele onderzoek af te ronden
• Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 8 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende:

  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS);
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil;
  • Totale onthouding of;
  • Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie.
  • Opmerking: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan de behandeling; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling