Doxorubicina liposomiale, Bevacizumab ed Everolimus in pazienti con TNBC localmente avanzato con tumori previsti insensibili alla chemioterapia standard; Un'iniziativa Moonshot

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Carcinoma mammario triplo negativo invasivo confermato definito come recettore per gli estrogeni (ER) < 10%; recettore del progesterone (PR) < 10% mediante immunoistochimica (IHC) e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) 0-1+ (secondo IHC) o 2+ (ibridazione in situ fluorescente [FISH] < 2, numero di copie del gene < 4)
• Campione di tumore primario raccolto prima dell'inizio del NACT e
• Sottoposto a test molecolari per biomarcatori integrali inclusa la colorazione immunoistochimica; il tumore deve avere evidenza di differenziazione mesenchimale definita come carcinoma mammario metaplastico o vimentina >= 50% da IHC
• Ricevuto almeno una dose di un NACT a base di antracicline; i pazienti sono eleggibili se la terapia è stata interrotta a causa della progressione della malattia o dell'intolleranza alla terapia
• Almeno 1,0 cm di malattia residua misurabile dopo chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline
• Scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) al basale o ecocardiogramma che mostri la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% almeno 6 settimane prima dell'inizio della NACT
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Bilirubina sierica totale =< 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (= < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

Criteri di esclusione:

• Donna incinta o in allattamento
• Presenza di malattia metastatica
• Terapia precedente con bevacizumab, doxorubicina liposomiale o everolimus
• Precedente radioterapia del carcinoma mammario primario o dei linfonodi ascellari
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da =< 3 anni
• Precedente dose cumulativa di doxorubicina superiore a 360 mg/m^2 o epirubicina superiore a 640 mg/m^2
• Qualsiasi grave malattia medica, diversa da quella trattata da questo studio, che limiterebbe la sopravvivenza a meno di 1 mese o malattia psichiatrica che limiterebbe il consenso informato
• Pazienti con storia di eventi cardiaci gravi definiti come: insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, storia di infarto del miocardio, angina instabile o incidente cardiovascolare (CVA) entro 6 mesi dalla registrazione del protocollo; storia di prolungamento PR o blocco atrioventricolare (AV).
• Intolleranza o ipersensibilità nota agli analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina A1c (HbA1c) > 8% nonostante una terapia adeguata; i pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o diabete mellito (DM) possono essere inclusi, tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate come: a. grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa b. infezione grave attiva (acuta o cronica) o incontrollata, malattia del fegato come la cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile [HBV]-acido desossiribonucleico [DNA] e/o antigene di superficie positivo del virus dell'epatite B [HBsAg], virus dell'epatite C quantificabile [HCV]-acido ribonucleico [RNA]), c. funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno (O2) 88% o meno a riposo in aria ambiente), d. diatesi attiva, sanguinante; e. Compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C)
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio; il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, bacillo di Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo; metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
  • Astinenza totale o;
  • Sterilizzazione maschio/femmina.
  • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima del trattamento; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento