Effekt af ACE-hæmning på mikrovaskulær funktion hos kvinder med vurderet mikrovaskulær dysfunktion

BAGGRUND Mikrovaskulær angina foreslås at være myokardieiskæmi forårsaget af mikrovaskulær dysfunktion. Når mikrovaskulaturen ikke fungerer, øges blodgennemstrømningen i koronarkarrene ikke tilstrækkeligt til at dække iltbehovet, hvilket fører til iskæmi og smerte. I fravær af stenose af store kranspulsårer afspejler koronar flowreserve (CFR) koronar mikrocirkulation. Op til 50 % af patienter med angina og ingen obstruktiv koronararteriesygdom (CAD) har nedsat CFR, som er en stærk forudsigelse for dårlig kardiovaskulær prognose. Endvidere har CFR vist sig at være forbundet med konventionelle risikofaktorer; blandt disse hypertension.

ACE-hæmmerbehandling af patienter med Angina Pectoris og/eller essentiel hypertension og ingen stenose på koronar angiogram forbedrer CFR målt invasivt med Doppler Guidewire eller gaskromatografi, hvilket tyder på en effekt af ACE-hæmning på mikrovaskulaturen. Undersøgelser, der vurderede effekten af ​​ACE-hæmning hos patienter med hypertensive og milde kranspulsårer med CFR vurderet ved positronemissionstomografi (PET), viste divergerende resultater. Et studie viste en forbedring af både hvilende og hyperæmisk myokardieblodgennemstrømning, en anden viste en øget myokardieperfusionsreserve efter behandling, og en tredje viste ikke nogen signifikant effekt. Det er fortsat usikkert, om effekten set på CFR indirekte medieres via behandling af hypertension, eller hvis ACE-hæmning har en direkte effekt på mikrovaskulaturen hos patienter med mikrovaskulær angina. Nogle undersøgelser viser en effekt på CFR hos både normotensive og hypertensive patienter med mikrovaskulær angina, mens andre undersøgelser kun viser en effekt hos hypertensive patienter og ikke hos normotensive. Behandling af patienter med diabetes og en CFR>2.0 med ACE-hæmmer har også vist sig effektiv til at øge CFR målt ved transthorax Doppler-ekkokardiografi (TTDE), hvilket understøtter teorien om, at ACE-hæmning kan have en direkte effekt på mikrovaskulaturen. I dyreforsøg har ACE-hæmning vist evne til at forhindre uønsket vaskulær remodeling dissocieret til dens blodtrykssænkende effekt. Behandling med ACE-hæmmere menes at være forbundet med vaskulære ændringer hos CAD-patienter. Imidlertid har kliniske forsøg vist uoverensstemmende resultater vedrørende reduktion af hårde endepunkter med ACE-hæmning hos højrisiko-CAD-patienter. Det er fortsat uklart, om ACE-hæmning har en direkte effekt på mikrovaskulaturen hos normotensive patienter med mikrovaskulær angina.

Endoteldysfunktion vurderet ved Flow-afhængig endothelium-medieret dilatation (FMD) er forbundet med kardiovaskulære risikofaktorer og mere fremtrædende hos kvinder. MKS forudsiger langsigtede kardiovaskulære hændelser hos raske forsøgspersoner. Behandling med de fleste typer ACE-hæmmere forbedrer MKS vist i studier med patienter med syndrom X, koronararteriesygdom og hypertension og hos raske ældre. Enalapril-behandling viste dog ingen effekt på MKS.

MÅL Formålet med denne undersøgelse er at undersøge virkningerne af langtidsbehandling med ACE-hæmmer på mikrovaskulatur og endotelfunktion vurderet ved koronar flowreserve (CFR) ved transthorax ekkokardiografi og flowmedieret dilatation (FMD) hos normotensive patienter med mikrovaskulær dysfunktion (CFR). <2.2) og Angina Pectoris, men NO-CAD.

HYPOTESE Behandling med ACE-hæmmere vender mikrovaskulær ombygning og endoteldysfunktion tilbage hos patienter med mikrovaskulær dysfunktion og angina pectoris, men NO-CAD, hvilket forbedrer mikrovaskulær funktion og reducerer symptomer.

FORSKNINGSDESIGN Studiet er et randomiseret dobbeltblindet interventionsstudie. 72 patienter med mikrovaskulær dysfunktion vurderet af TTDE som en CFR<2,2 rekrutteres fra iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) kohorten (kvinder med angina men ingen obstruktiv CAD undersøgt med TTDE CFR), Region Sjælland. Patienter med hypertension vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Patienterne vil blive randomiseret til gruppe 1 eller 2:

1. Gruppe 1: Oral ACE-hæmmer i 6±1,5 måneder
2. Gruppe 2: Oral matchende placebo i 6±1,5 måneder. Undersøgelser og målinger vil blive udført ved baseline og efter 6±1,5 måneder. Der er endvidere 2 mulige blodtryks- (BP)/nyrefunktionskontrolbesøg afhængig af hvor mange optitreringer af behandlingsmedicin, der er nødvendige for den enkelte patient. Compliance-opkald og kontrol af uønskede hændelser vil blive foretaget hver måned, og patienten kan også kontakte os ved enhver bekymring.

Deltagelse i undersøgelsen er 6±1,5 måneder. 24 timer før de endelige målinger Ramipril-behandlingen afbrydes. Ramipril-behandling vil være et supplement til den sædvanlige behandling.

RANDOMISERINGSPROCEDURE Patienterne vil blive randomiseret i 2 lige store grupper, der får enten Ramipril eller placebo. Randomisering foretages af apoteket (Glostrup Apotek). ACIM (Effect of ACE-inhibition on Microvascular Function in Women with Assessed Microvascular Dysfunction) ID-numre (ACIM1-72) allokeres ligeligt til enten placebo- eller Ramipril-behandling ved hjælp af simpel randomisering.

Randomisering er skjult i et dokument, der er forseglet i en uigennemsigtig konvolut og kan først afsløres i slutningen af ​​undersøgelsen. For individuelle patienter i tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse vil sponsoren eller investigatoren kontakte apoteket for at afsløre medicintypen. Den forseglede kuvert vil blive låst i et skab på sponsors kontor.

Sponsor, investigator, forskningsassistent og patienter vil ikke have kendskab til, hvilken randomiseringsgruppe patienterne tilhører Id-numre (ACIM1-72), der vil blive tildelt patienter i en fortløbende rækkefølge.

PRØVEMEDICIN OG BLINDING Studiemedicin vil blive tilberedt af apoteket (Glostrup Apotek) på en dobbeltblindet måde. Medicin vil blive leveret i flasker indeholdende 50/100 x 5 mg placebotabletter eller 5 mg Ramipril (Ramipril®, Hexal), og både flaskebeholdere og tabletter kan ikke skelnes. Tabletterne er fremstillet med et trykfølsomt skær og kan deles i lige store halvdele. Flaskebeholdere vil være mærket med et undersøgelses-id-nummer ACIM1-ACIM72 (identifikationsnummer/behandlingsnummer), batch- og/eller kodenummer for at identificere indholdet og emballageoperationen, navnet på investigator Marie Michelsen/forskerassistent og mobilnummer , farmaceutisk doseringsform, indgivelsesvej, mængde af doseringsenheder, indikation af anvendelse: "klinisk forsøg", opbevaringsbetingelserne, brugsperiode (udløbsdato) og advarselsmærkat: "opbevares utilgængeligt for børn". Brugsanvisningen vil blive lavet til en folder i henhold til individuel dosering på grund af forskellig slutdosis efter optitreringer.

I både placebo- og Ramipril-gruppen vil medicin begynde med enten 2,5 mg (BP<130) eller 5 mg (BP>130) dagligt. Efter 2-3 uger fordobles dosis til 5 mg eller 10 mg, medmindre blodtrykket er under 115 mmHg. Hvis blodtrykket fortsætter med at være højere end 115 mmHg for patienter optitreret til 5 mg, vil behandlingsdosis blive fordoblet til 10 mg ved det tredje besøg. Blodtryk og nyrefunktion vil blive kontrolleret ved hvert besøg (se fig. 1). Hvis patienter har symptomer på hypotension (svimmelhed, synkope eller høj puls), vil behandlingsdosis blive reduceret og/eller anden blodtrykssænkende behandling afbrudt eller om nødvendigt Ramipril-behandling afbrudt.

Hvis orale ACE-hæmmere ikke tolereres, vil behandlingen blive afbrudt. Vedrørende udelukkelse for behandlingsophør se venligst "tilbagetrækningskriterier".

Patienter, der tager en dosis af

• 2,5 mg vil tage en halv tablet om dagen
• 5 mg vil tage en hel tablet om dagen
• 10 mg vil tage to tabletter om dagen. Patienterne vil blive optitreret på samme måde uafhængigt af hvilken medicin de tager. For hver undersøgelse er id-nummer medicin til optitrering tilgængelig. Patienterne vil modtage den passende mængde flasker i henhold til optitreret dosisniveau (bilag 1).

Patienterne vil blive titreret op og overvåget af en forskningsassistent, så investigatoren, der foretager det primære effektmål, er uvidende om den endelige behandlingsdosis. I tilfælde af uønskede hændelser/reaktioner eller alvorlige hændelser/reaktioner vil forskningsassistenten om nødvendigt konferere med sponsoren eller en projektlæge og ikke investigator for at undgå bevidsthed om medicintype for den person, der opnår primært effektmål. Kun ved mistanke om alvorlig reaktion vil medicintype blive afblændet af sponsor eller investigator ved at ringe til apoteket, Døgnåbent Glostrup Apotek, med patient-id/cpr-nummer. Angående udelukkelse for afblindning, se venligst "tilbagetrækningskriterier".

Analyse af ekkokardiografiske målinger for primære og sekundære målinger vil blive foretaget minimum 1 måned efter baseline og sidste besøg, så investigator er uvidende om blodtryksmålinger under undersøgelser.

Kontrol af compliance vil blive foretaget ved besøg og herefter hver måned ved patientstrukturerede åbne spørgsmål interviews (besøg og telefon). Endvidere vil patienterne hver dag lave dagbog over pilleindtagelse og eventuelle symptomer (potentielle bivirkninger).

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen returnerer patienten brugte pillebeholdere med resterende tabletter indeni. Disse vil blive talt igen for at sikre overholdelse af medicin og nøjagtighed.