Effetto dell'ACE-inibizione sulla funzione microvascolare nelle donne con disfunzione microvascolare valutata

SFONDO Si propone che l'angina microvascolare sia un'ischemia miocardica causata da una disfunzione microvascolare. Quando la microvascolarizzazione è disfunzionale, il flusso sanguigno nei vasi coronarici non aumenta a sufficienza per soddisfare la domanda di ossigeno, portando a ischemia e dolore. In assenza di stenosi delle principali arterie coronarie, la riserva di flusso coronarico (CFR) riflette la microcircolazione coronarica. Fino al 50% dei pazienti con angina e senza malattia coronarica ostruttiva (CAD) ha una CFR compromessa, che è un forte predittore di prognosi cardiovascolare sfavorevole. Inoltre è stato dimostrato che il CFR è associato a fattori di rischio convenzionali; tra questi l'ipertensione.

Il trattamento con ACE-inibitori di pazienti con angina pectoris e/o ipertensione essenziale e nessuna stenosi all'angiogramma coronarico migliora la CFR misurata in modo invasivo mediante Doppler Guidewire o gascromatografia, suggerendo un effetto dell'ACE-inibizione sulla microvascolarizzazione. Gli studi che valutano l'effetto dell'ACE-inibizione nei pazienti ipertesi e con malattia coronarica lieve con CFR valutato mediante tomografia a emissione di positroni (PET) hanno mostrato risultati divergenti. Uno studio ha mostrato un miglioramento del flusso sanguigno miocardico sia a riposo che iperemico, un altro ha mostrato un aumento della riserva di perfusione miocardica dopo il trattamento e un terzo non ha mostrato alcun effetto significativo. Se l'effetto osservato sulla CFR sia indirettamente mediato dal trattamento dell'ipertensione o se l'ACE-inibizione abbia un effetto diretto sulla microvascolarizzazione continua ad essere incerto nei pazienti con angina microvascolare. Alcuni studi mostrano un effetto sulla CFR sia nei pazienti normotesi che in quelli ipertesi con angina microvascolare, mentre altri studi mostrano un effetto solo nei pazienti ipertesi e non nei normotesi. Anche il trattamento di pazienti con diabete e un CFR> 2,0 con ACE-inibitore si è dimostrato efficace nell'aumentare il CFR misurato mediante ecocardiografia Doppler transtoracica (TTDE) supportando la teoria che l'ACE-inibizione potrebbe avere un effetto diretto sulla microvascolarizzazione. Negli studi sugli animali l'ACE-inibizione ha mostrato la capacità di prevenire il rimodellamento vascolare avverso dissociato dal suo effetto di abbassamento della pressione sanguigna. Si ritiene che il trattamento con ACE inibitori sia associato a alterazioni vascolari nei pazienti affetti da CAD. Tuttavia, gli studi clinici hanno mostrato risultati discrepanti per quanto riguarda la riduzione degli endpoint hard con l'inibizione dell'ACE nei pazienti con CAD ad alto rischio. Non è chiaro se l'ACE-inibizione abbia un effetto diretto sulla microvascolarizzazione nei pazienti normotesi con angina microvascolare.

La disfunzione endoteliale valutata dalla dilatazione endotelio-mediata dipendente dal flusso (FMD) è associata a fattori di rischio cardiovascolare e più importante nelle donne. L'afta epizootica predice eventi cardiovascolari a lungo termine in soggetti sani. Il trattamento con la maggior parte dei tipi di ACE-inibitori migliora l'afta epizootica mostrato in studi con pazienti con sindrome X, malattia coronarica e ipertensione e in anziani sani. Tuttavia il trattamento con Enalapril non ha mostrato alcun effetto sull'afta epizootica.

SCOPO Lo scopo di questo studio è quello di esplorare gli effetti del trattamento a lungo termine con ACE-inibitore sulla funzione microvascolare e endoteliale valutata dalla riserva di flusso coronarico (CFR) mediante ecocardiografia transtoracica e dilatazione mediata dal flusso (FMD) in pazienti normotesi con disfunzione microvascolare (CFR <2.2) e Angina Pectoris ma NO-CAD.

IPOTESI Il trattamento con ACE-inibitore ripristina il rimodellamento microvascolare e la disfunzione endoteliale nei pazienti con disfunzione microvascolare e angina pectoris ma NO-CAD migliorando così la funzione microvascolare e riducendo i sintomi.

DISEGNO DELLA RICERCA Lo studio è uno studio interventistico randomizzato in doppio cieco. 72 pazienti con disfunzione microvascolare valutata da TTDE come CFR <2,2 sono reclutati dalla coorte iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (donne con angina ma senza CAD ostruttiva esaminate con TTDE CFR), Regione Zelanda. I pazienti con ipertensione saranno esclusi dallo studio.

I pazienti saranno randomizzati al gruppo 1 o 2:

1. Gruppo 1: ACE-inibitore orale per 6±1,5 mesi
2. Gruppo 2: placebo corrispondente per via orale per 6±1,5 mesi Gli esami e le misurazioni verranno eseguiti al basale e dopo 6±1,5 mesi. Sono inoltre disponibili 2 possibili visite di controllo della pressione arteriosa (BP)/funzionalità renale a seconda di quante titolazioni del medicinale terapeutico sono necessarie per il singolo paziente. Le chiamate di conformità e il controllo degli eventi avversi verranno effettuati ogni mese e il paziente può anche contattarci per qualsiasi dubbio.

La partecipazione allo studio è di 6±1,5 mesi. 24 ore prima delle misurazioni finali il trattamento con Ramipril sarà interrotto. Il trattamento con ramipril sarà aggiuntivo al trattamento abituale.

PROCEDURA DI RANDOMIZZAZIONE I pazienti saranno randomizzati in 2 gruppi uguali che riceveranno Ramipril o placebo. La randomizzazione viene effettuata dalla farmacia (Glostrup Apotek). I numeri identificativi ACIM (Effetto dell'ACE-inibizione sulla funzione microvascolare nelle donne con disfunzione microvascolare valutata) (ACIM1-72) sono assegnati equamente al trattamento con placebo o con ramipril utilizzando una semplice randomizzazione.

La randomizzazione è nascosta in un documento sigillato in una busta opaca e può essere rivelata solo alla fine dello studio. Per i singoli pazienti in presenza di un evento avverso grave, lo sponsor o lo sperimentatore contatterà la farmacia per rivelare il tipo di farmaco. La busta sigillata sarà chiusa a chiave in un armadietto presso l'ufficio dello sponsor.

Lo sponsor, lo sperimentatore, l'assistente di ricerca e i pazienti non sapranno a quale gruppo di randomizzazione appartengono i pazienti I numeri identificativi (ACIM1-72) saranno assegnati ai pazienti in ordine consecutivo.

MEDICINA DI PROVA E ACCECAMENTO Il farmaco in studio sarà preparato dalla farmacia (Glostrup Apotek) in doppio cieco. I farmaci verranno consegnati in flaconi contenenti 50/100 x 5 mg di compresse di placebo o 5 mg di Ramipril (Ramipril®, Hexal) e sia i contenitori dei flaconi che le compresse sono indistinguibili. Le compresse sono prodotte con una tacca sensibile alla pressione e possono essere divise in metà uguali. I contenitori delle bottiglie saranno etichettati con un numero identificativo dello studio ACIM1-ACIM72 (numero di identificazione/numero di trattamento), il numero di lotto e/o di codice per identificare il contenuto e l'operazione di confezionamento, il nome dello sperimentatore Marie Michelsen/assistente di ricerca e il numero di cellulare , forma di dosaggio farmaceutica, via di somministrazione, quantità di unità di dosaggio, indicazione d'uso: "sperimentazione clinica", condizioni di conservazione, periodo di utilizzo (data di scadenza) ed etichetta di avvertenza: "tenere fuori dalla portata dei bambini". Le istruzioni per l'uso saranno riportate su un foglio illustrativo in base al dosaggio individuale a causa del diverso dosaggio finale dopo le titolazioni.

Sia nel gruppo placebo che nel gruppo Ramipril il trattamento inizierà con 2,5 mg (BP<130) o 5 mg (BP>130) al giorno. Dopo 2-3 settimane la dose viene raddoppiata a 5 mg o 10 mg a meno che la pressione arteriosa non sia inferiore a 115 mmHg. Se la pressione arteriosa continua ad essere superiore a 115 mmHg per i pazienti titolati fino a 5 mg, la dose di trattamento sarà raddoppiata a 10 mg alla terza visita. La pressione arteriosa e la funzionalità renale saranno controllate ad ogni visita (vedi fig. 1). Se i pazienti presentano sintomi di ipotensione (capogiri, sincope o tachicardia), la dose del trattamento sarà ridotta e/o altri trattamenti per abbassare la pressione sanguigna verranno interrotti o, se necessario, il trattamento con Ramipril verrà interrotto.

Se gli ACE-inibitori orali non sono tollerati, il trattamento verrà interrotto. Per quanto riguarda l'esclusione per interruzione del trattamento, vedere "Criteri di sospensione".

Pazienti che assumono una dose di

• 2,5 mg prenderanno una mezza compressa al giorno
• 5 mg prenderanno una compressa intera al giorno
• 10 mg prenderanno due compresse al giorno I pazienti verranno titolati nello stesso modo indipendentemente dal farmaco che stanno assumendo. Per ogni studio è disponibile un numero di identificazione del farmaco per la titolazione. I pazienti riceveranno la quantità appropriata di flaconi in base al livello di dose titolata (allegato 1).

I pazienti saranno titolati e monitorati da un assistente di ricerca in modo che il ricercatore che effettua la misura dell'endpoint primario non sia a conoscenza della dose finale del trattamento. In caso di eventuali eventi/reazioni avverse o eventi/reazioni gravi, l'assistente di ricerca consulterà lo sponsor o un medico del progetto se necessario e non lo sperimentatore per evitare la consapevolezza del tipo di farmaco per la persona che ottiene l'endpoint primario. Solo in caso di sospetta reazione grave, il tipo di farmaco verrà svelato dallo sponsor o dallo sperimentatore chiamando la farmacia, Døgnåbent Glostrup Apotek, con l'ID del paziente/numero di cpr. Per quanto riguarda l'esclusione per lo smascheramento, vedere "Criteri di recesso".

L'analisi delle misurazioni ecocardiografiche per le misurazioni primarie e secondarie verrà effettuata almeno 1 mese dopo il basale e la visita finale in modo che lo sperimentatore non sia a conoscenza delle misurazioni della pressione sanguigna durante gli esami.

Il controllo della compliance verrà effettuato durante le visite e successivamente ogni mese mediante interviste strutturate a domande aperte (visite e telefono) Inoltre i pazienti faranno un diario ogni giorno dell'assunzione della pillola e di eventuali sintomi (potenziali effetti avversi).

Alla fine dello studio il paziente restituirà i contenitori delle pillole usati con le compresse rimanenti all'interno. Questi verranno conteggiati nuovamente per garantire la conformità e l'accuratezza dei farmaci.