ACE:n estämisen vaikutus mikrovaskulaariseen toimintaan naisilla, joilla on arvioitu mikrovaskulaarinen toimintahäiriö

TAUSTA Mikrovaskulaarista anginaa ehdotetaan sydänlihaksen iskemiaksi, jonka aiheuttaa mikrovaskulaarinen toimintahäiriö. Kun mikroverisuoniston toimintahäiriö, verenvirtaus sepelvaltimoissa ei lisäänny riittävästi hapentarpeen tyydyttämiseksi, mikä johtaa iskemiaan ja kipuun. Tärkeiden sepelvaltimoiden ahtauman puuttuessa sepelvaltimon virtausreservi (CFR) heijastaa sepelvaltimon mikroverenkiertoa. Jopa 50 %:lla potilaista, joilla on angina pectoris ja joilla ei ole ahtauttavaa sepelvaltimotautia (CAD), CFR on heikentynyt, mikä ennustaa vahvasti huonoa kardiovaskulaarista ennustetta. Lisäksi CFR:n on osoitettu liittyvän tavanomaisiin riskitekijöihin; näiden verenpainetautien joukossa.

Angina pectorista ja/tai essentiaalista kohonnutta verenpainetta sairastavien potilaiden hoito ACE-estäjillä parantaa CFR:ää, joka mitataan invasiivisesti Doppler Guidewire- tai kaasukromatografialla, mikä viittaa ACE:n eston vaikutukseen mikroverisuonistoon. Tutkimukset, joissa arvioitiin ACE:n estämisen vaikutusta hypertensiivisillä ja lievällä sepelvaltimotautipotilailla, joilla on CFR arvioituna positroniemissiotomografialla (PET), osoittivat erilaisia ​​tuloksia. Yksi tutkimus osoitti parannusta sekä lepotilassa että hyperemiassa sydänlihaksen verenvirtauksessa, toinen osoitti lisääntynyttä sydänlihaksen perfuusioreserviä hoidon jälkeen ja kolmas ei osoittanut merkittävää vaikutusta. Jos CFR:ään havaittu vaikutus välittyy epäsuorasti kohonneen verenpaineen hoidon kautta tai jos ACE:n estämisellä on suora vaikutus mikroverisuonistoon, on edelleen epävarmaa potilailla, joilla on mikrovaskulaarinen angina pectoris. Jotkut tutkimukset osoittavat vaikutuksen CFR:ään sekä normotensiivisillä että hypertensiivisillä potilailla, joilla on mikrovaskulaarinen angina pectoris, kun taas toiset tutkimukset osoittavat vaikutuksen vain hypertensiivisillä potilailla, eivät normotensiivisillä potilailla. Diabetespotilaiden ja CFR > 2,0 -potilaiden hoito ACE-estäjillä on myös osoittautunut tehokkaaksi CFR:n lisäämisessä transthoracic Doppler-kaikukardiografialla (TTDE) mitattuna, mikä tukee teoriaa, jonka mukaan ACE:n estämisellä voisi olla suora vaikutus mikrovaskulaarisuuteen. Eläinkokeissa ACE:n esto on osoittanut kykynsä estää haitallista verisuonten uudelleenmuotoilua, joka on dissosioitunut sen verenpainetta alentavaan vaikutukseen. ACE:n estäjähoidon uskotaan liittyvän verisuonimuutoksiin CAD-potilailla. Kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia kovien päätepisteiden vähentämisestä ACE:n eston yhteydessä korkean riskin CAD-potilailla. On edelleen epäselvää, onko ACE:n estämisellä suora vaikutus mikroverisuonistoon normotensiivisillä potilailla, joilla on mikrovaskulaarinen angina pectoris.

Virtauksesta riippuvaisella endoteelivälitteisellä dilataatiolla (FMD) arvioitu endoteelin toimintahäiriö liittyy kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja on näkyvämpi naisilla. Suu- ja sorkkatauti ennustaa pitkäaikaisia ​​sydän- ja verisuonitapahtumia terveillä koehenkilöillä. Hoito useimmilla ACE-estäjillä parantaa suu- ja sorkkatautia, mikä on osoitettu tutkimuksissa potilailla, joilla on oireyhtymä X, sepelvaltimotauti ja verenpainetauti sekä terveillä vanhuksilla. Enalapriilihoito ei kuitenkaan osoittanut vaikutusta suu- ja sorkkatautiin.

TARKOITUS Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia pitkäaikaisen ACE-estäjän hoidon vaikutuksia mikroverisuonistoon ja endoteelin toimintaan mitattuna sepelvaltimon virtausreservillä (CFR) transthoracic echokardiografialla ja virtausvälitteisellä dilataatiolla (FMD) normotensiivisillä potilailla, joilla on mikrovaskulaarinen toimintahäiriö (CFR). <2.2) ja angina pectoris, mutta EI CAD.

HYPOTEESI ACE-estäjähoito palauttaa mikrovaskulaarisen uudelleenmuodostumisen ja endoteelin toimintahäiriön potilailla, joilla on mikrovaskulaarinen toimintahäiriö ja angina pectoris, mutta NO-CAD parantaa siten mikrovaskulaarista toimintaa ja vähentää oireita.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimus on satunnaistettu kaksoissokkoutettu interventiotutkimus. 72 potilasta, joilla on mikrovaskulaarinen toimintahäiriö, jonka TTDE on arvioinut CFR:ksi <2,2, rekrytoidaan iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel tauti) -kohortista (naiset, joilla on angina pectoris, mutta ei obstruktiivista CAD:ta tutkittu TTDE CFR:llä), Region Zealand. Potilaat, joilla on verenpainetauti, suljetaan pois tutkimuksesta.

Potilaat satunnaistetaan ryhmään 1 tai 2:

1. Ryhmä 1: Suun kautta otettava ACE-estäjä 6±1,5 kuukautta
2. Ryhmä 2: Oraalinen vastaava lumelääke 6±1,5 kuukauden ajan Tutkimukset ja mittaukset suoritetaan lähtötilanteessa ja 6±1,5 kuukauden kuluttua. Lisäksi on olemassa 2 mahdollista verenpaineen (BP)/munuaisten toiminnan valvontakäyntiä riippuen siitä, kuinka monta hoitolääketitrausta yksittäiselle potilaalle tarvitaan. Compliance-puhelut ja haittatapahtumien valvonta tehdään kuukausittain ja potilas voi myös ottaa meihin yhteyttä kaikissa asioissa.

Osallistumisaika tutkimukseen on 6±1,5 kuukautta. 24 tuntia ennen lopullisia mittauksia Ramipril-hoito keskeytetään. Ramipril-hoito lisätään tavanomaiseen hoitoon.

SATUNNISTUSMENETTELY Potilaat satunnaistetaan kahteen yhtä suureen ryhmään, jotka saavat joko ramipriilia tai lumelääkettä. Satunnaistamisen tekee apteekki (Glostrup Apotek). ACIM (ACE-estämisen vaikutus mikrovaskulaariseen toimintaan naisilla, joilla on arvioitu mikrovaskulaarinen toimintahäiriö) Id-numerot (ACIM1-72) jaetaan tasaisesti joko lumelääke- tai ramipriilihoidolle käyttämällä yksinkertaista satunnaistamista.

Satunnaistaminen on piilotettu läpinäkymättömään kirjekuoreen suljetussa asiakirjassa, ja se voidaan paljastaa vasta tutkimuksen lopussa. Vakavan haittatapahtuman sattuessa yksittäisten potilaiden toimeksiantaja tai tutkija ottaa yhteyttä apteekkiin selvittääkseen lääketyypin. Sinetöity kirjekuori lukitaan sponsorin toimiston kaappiin.

Sponsorilla, tutkijalla, tutkimusavustajalla ja potilailla ei ole tietoa siitä, mihin satunnaistusryhmään potilaat kuuluvat Id-numerot (ACIM1-72) jaetaan potilaille peräkkäisessä järjestyksessä.

KOELÄÄKE JA SOKOITUS Tutkimuslääkkeet valmistaa apteekki (Glostrup Apotek) kaksoissokkoutetulla tavalla. Lääkkeet toimitetaan pulloissa, jotka sisältävät 50/100 x 5 mg lumetablettia tai 5 mg Ramipriiliä (Ramipril®, Hexal), ja sekä pullopurkkeja että tabletteja ei voi erottaa toisistaan. Tabletit valmistetaan paineherkällä uurrella ja ne voidaan jakaa yhtä suureen osaan. Pullopakkauksiin merkitään tutkimuksen tunnusnumero ACIM1-ACIM72 (tunnistenumero/hoitonumero), erä- ja/tai koodinumero sisällön ja pakkaustoiminnon tunnistamiseksi, tutkija Marie Michelsenin/tutkijan nimi ja matkapuhelinnumero , farmaseuttinen annosmuoto, antoreitti, annosyksiköiden määrä, käyttöaihe: "kliininen tutkimus", säilytysolosuhteet, käyttöaika (viimeinen käyttöpäivä) ja varoitusetiketti: "säilytettävä lasten ulottumattomissa". Käyttöohjeet tehdään pakkausselosteeseen yksilöllisen annostuksen mukaan, koska lisätitrausten jälkeen loppuannos on erilainen.

Sekä lume- että ramipriiliryhmässä lääkitys aloitetaan joko 2,5 mg:lla (BP<130) tai 5 mg:lla (BP>130) vuorokaudessa. 2-3 viikon kuluttua annos kaksinkertaistetaan 5 mg:aan tai 10 mg:aan, ellei verenpaine ole alle 115 mmHg. Jos verenpaine on edelleen korkeampi kuin 115 mmHg potilailla, joiden annos on titrattu 5 mg:aan, hoitoannos kaksinkertaistetaan 10 mg:aan kolmannella käynnillä. Verenpainetta ja munuaisten toimintaa valvotaan jokaisella käynnillä (katso kuva 1). Jos potilaalla on hypotension oireita (huimaus, pyörtyminen tai korkea pulssi), hoitoannosta pienennetään ja/tai muu verenpainetta alentava hoito lopetetaan tai tarvittaessa Ramipril-hoito lopetetaan.

Jos oraalisia ACE-estäjiä ei siedä, hoito keskeytetään. Katso "peruuttamiskriteerit" hoidon keskeyttämisen poissulkemisesta.

Potilaat ottavat annoksen

• 2,5 mg ottaa puoli tablettia päivässä
• 5 mg ottaa yhden kokonaisen tabletin päivässä
• 10 mg ottaa kaksi tablettia päivässä. Potilaat titrataan samalla tavalla riippumatta siitä, mitä lääkitystä he käyttävät. Jokaiselle tutkimukselle on saatavilla id-numerolääke titrausta varten. Potilaat saavat sopivan määrän pulloja korotetun annostason mukaan (liite 1).

Tutkimusavustaja titraa ja tarkkailee potilaita, joten ensisijaisen päätepistemittauksen suorittava tutkija ei ole tietoinen lopullisesta hoitoannoksesta. Mahdollisissa haittatapahtumissa/reaktioissa tai vakavissa tapahtumissa/reaktioissa tutkimusassistentti neuvottelee tarvittaessa sponsorin tai hankkeen lääkärin eikä tutkijan kanssa välttääkseen tietoisuuden lääkitystyypistä ensisijaisen päätepisteen saaneen henkilön kanssa. Ainoastaan, jos epäillään vakavaa reaktiota, sponsori tai tutkija poistaa sokeuden soittamalla apteekkiin, Døgnåbent Glostrup Apotek, ja ilmoittamalla potilaiden id/cpr-numeron. Katso poissulkeminen sokeuden poistamiseksi, katso "peruuttamiskriteerit".

Kaikukardiografisten mittausten analyysi primaarisia ja sekundaarisia mittauksia varten tehdään vähintään 1 kuukauden kuluttua lähtötilanteesta ja viimeisestä käynnistä, joten tutkija ei ole tietoinen verenpainemittauksista tutkimusten aikana.

Hoitomyöntyvyyttä valvotaan käynneillä ja sen jälkeen kuukausittain potilasrakenteiden avoimien kysymyshaastattelujen avulla (käynnit ja puhelin). Lisäksi potilaat tekevät päiväkirjaa joka päivä pillereiden ottamisesta ja mahdollisista oireista (mahdolliset haittavaikutukset).

Tutkimuksen lopussa potilas palauttaa käytetyt pilleripurkit, joissa on jäljellä olevat tabletit. Ne lasketaan uudelleen lääkkeiden noudattamisen ja tarkkuuden varmistamiseksi.