Влияние ингибирования АПФ на функцию микрососудов у женщин с предполагаемой дисфункцией микрососудов

ПРЕДПОСЫЛКИ Предположительно микроваскулярная стенокардия представляет собой ишемию миокарда, вызванную дисфункцией микрососудов. При дисфункции микроциркуляторного русла кровоток в коронарных сосудах не увеличивается в достаточной степени для удовлетворения потребности в кислороде, что приводит к ишемии и боли. При отсутствии стеноза крупных коронарных артерий резерв коронарного кровотока (КФР) отражает коронарную микроциркуляцию. До 50% пациентов со стенокардией и отсутствием обструктивной болезни коронарных артерий (ИБС) имеют нарушенный КС, что является сильным предиктором неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Кроме того, было показано, что летальность связана с обычными факторами риска; среди них артериальная гипертензия.

Лечение ингибиторами АПФ пациентов со стенокардией и/или эссенциальной гипертензией и отсутствием стеноза на коронарной ангиограмме улучшает CFR, измеренную инвазивно с помощью допплеровского проводника или газовой хроматографии, что свидетельствует о влиянии ингибирования АПФ на микроциркуляторное русло. Исследования, оценивающие эффект ингибирования АПФ у пациентов с гипертензией и легкой ишемической болезнью сердца с CFR, оцениваемой с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показали расходящиеся результаты. Одно исследование показало улучшение кровотока миокарда как в состоянии покоя, так и при гиперемии, другое показало увеличение резерва перфузии миокарда после лечения, а третье не показало какого-либо значительного эффекта. У пациентов с микрососудистой стенокардией остается неясным, является ли эффект, наблюдаемый на CFR, косвенно опосредованным через лечение гипертензии или если ингибирование АПФ оказывает прямое влияние на микроциркуляторное русло. Некоторые исследования показывают влияние на CFR как у нормотензивных, так и у гипертоников с микрососудистой стенокардией, тогда как другие исследования показывают влияние только на гипертоников, но не на нормотоников. Лечение пациентов с диабетом и CFR> 2,0 с помощью ингибитора АПФ также доказало свою эффективность в повышении CFR, измеренной с помощью трансторакальной допплер-эхокардиографии (TTDE), подтверждая теорию о том, что ингибирование ACE может иметь прямое влияние на микроциркуляторное русло. В исследованиях на животных ингибирование АПФ показало способность предотвращать неблагоприятное ремоделирование сосудов, не связанное с его эффектом снижения артериального давления. Считается, что лечение ингибиторами АПФ связано с сосудистыми изменениями у пациентов с ИБС. Однако клинические испытания показали противоречивые результаты в отношении уменьшения тяжелых конечных точек при ингибировании АПФ у пациентов с высоким риском ИБС. Остается неясным, оказывает ли ингибирование АПФ прямое влияние на микроциркуляторное русло у нормотензивных пациентов с микрососудистой стенокардией.

Эндотелиальная дисфункция, оцениваемая с помощью Flow-зависимой эндотелиально-опосредованной дилатации (FMD), связана с сердечно-сосудистыми факторами риска и более выражена у женщин. Ящур предсказывает долгосрочные сердечно-сосудистые события у здоровых людей. Лечение большинством типов ингибиторов АПФ улучшает ящур, что было показано в исследованиях у пациентов с синдромом Х, ИБС и артериальной гипертензией, а также у здоровых пожилых людей. Однако лечение эналаприлом не оказало влияния на ящур.

Целью данного исследования является изучение влияния длительного лечения ингибитором АПФ на микроциркуляторное русло и эндотелиальную функцию, оцениваемую по резерву коронарного кровотока (CFR) с помощью трансторакальной эхокардиографии и потоко-опосредованной дилатации (FMD) у нормотензивных пациентов с микрососудистой дисфункцией (CFR). <2,2) и стенокардия, но без ИБС.

ГИПОТЕЗА Лечение ингибиторами АПФ восстанавливает ремоделирование микрососудов и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с микрососудистой дисфункцией и стенокардией, но без ИБС, тем самым улучшая функцию микрососудов и уменьшая симптомы.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое интервенционное исследование. 72 пациента с микрососудистой дисфункцией, оцененной с помощью TTDE как CFR<2,2, были набраны из когорты iPower (ImProve диагностика и лечение женщин со стенокардией и болезнью micRovessel) (женщины со стенокардией, но без обструктивной ИБС, обследованные с помощью TTDE CFR), регион Зеландия. Пациенты с артериальной гипертензией будут исключены из исследования.

Пациенты будут рандомизированы в группу 1 или 2:

1. Группа 1: Пероральный ингибитор АПФ в течение 6±1,5 мес.
2. Группа 2: Пероральное соответствующее плацебо в течение 6±1,5 месяцев. Обследования и измерения будут проводиться в начале исследования и через 6±1,5 месяцев. Кроме того, возможны 2 визита для контроля артериального давления (АД)/функции почек в зависимости от того, сколько титраций лечебного препарата необходимо для конкретного пациента. Соблюдение требований и контроль нежелательных явлений будут совершаться каждый месяц, и пациент также может обращаться к нам с любой проблемой.

Срок участия в исследовании 6±1,5 мес. За 24 часа до окончательных измерений лечение рамиприлом прекращают. Лечение рамиприлом будет дополнением к обычному лечению.

ПРОЦЕДУРА РАНДОМИЗАЦИИ Пациентов рандомизируют на 2 равные группы, получающие либо рамиприл, либо плацебо. Рандомизация осуществляется аптекой (Glostrup Apotek). ACIM (Влияние ингибирования АПФ на микрососудистую функцию у женщин с предполагаемой микрососудистой дисфункцией) Идентификационные номера (ACIM1-72) распределяются в равной степени как для плацебо, так и для лечения рамиприлом с использованием простой рандомизации.

Рандомизация скрыта в документе, запечатанном в непрозрачный конверт, и может быть раскрыта только в конце исследования. Для отдельных пациентов при возникновении серьезного нежелательного явления спонсор или исследователь свяжется с аптекой, чтобы сообщить тип лекарства. Запечатанный конверт будет заперт в шкафу в офисе спонсора.

Спонсор, исследователь, научный сотрудник и пациенты не будут знать, к какой группе рандомизации принадлежат пациенты. Идентификационные номера (ACIM1-72) будут распределяться между пациентами в последовательном порядке.

ИСПЫТАТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВО И СЛЕПОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Исследуемое лекарство будет приготовлено в аптеке (Glostrup Apotek) двойным слепым методом. Лекарства будут доставляться во флаконах, содержащих 50/100 x 5 мг таблеток плацебо или 5 мг рамиприла (Рамиприл®, гексал), и контейнеры для флаконов и таблетки неразличимы. Таблетки производятся с насечкой, чувствительной к давлению, и могут быть разделены на равные половинки. Контейнеры для бутылок будут маркированы идентификационным номером исследования ACIM1-ACIM72 (идентификационный номер/номер обработки), номером серии и/или кодом для идентификации содержимого и операции упаковки, именем исследователя Мари Михельсен/лаборанта и номером мобильного телефона. , лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, указание на применение: «клинические испытания», условия хранения, срок применения (срок годности) и предупредительная этикетка: «хранить в недоступном для детей месте». Инструкции по применению будут приведены в брошюре в соответствии с индивидуальной дозировкой из-за различной конечной дозировки после титрования.

Как в группе плацебо, так и в группе рамиприла лечение начинают с 2,5 мг (АД <130) или 5 мг (АД>130) в день. Через 2-3 недели доза удваивается до 5 мг или 10 мг, если артериальное давление не ниже 115 мм рт.ст. Если артериальное давление продолжает оставаться выше 115 мм рт. ст. у пациентов, титрованных до 5 мг, лечебная доза будет удвоена до 10 мг при третьем посещении. Артериальное давление и функция почек будут контролироваться при каждом посещении (см. рис. 1). Если у пациентов появляются симптомы артериальной гипотензии (головокружение, обмороки или учащенный пульс), лечебная доза будет снижена и/или прекращено лечение другими препаратами, снижающими артериальное давление, или, при необходимости, прекращено лечение рамиприлом.

При непереносимости пероральных ингибиторов АПФ лечение прекращают. Относительно исключения для прекращения лечения см. «Критерии отмены».

Пациенты, принимающие дозу

• 2,5 мг будет принимать полтаблетки в день
• 5 мг займет одну целую таблетку в день
• 10 мг будут принимать по две таблетки в день. Пациенты будут титроваться одинаково, независимо от того, какое лекарство они принимают. Для каждого исследования имеется лекарство с идентификационным номером для повышения титрования. Пациенты получат соответствующее количество флаконов в соответствии с уровнем увеличенной дозы (приложение 1).

Пациенты будут титроваться и находиться под наблюдением научного сотрудника, поэтому исследователь, определяющий первичную конечную точку, не будет знать окончательную лечебную дозу. В случае каких-либо нежелательных явлений/реакций или серьезных событий/реакций ассистент-исследователь будет консультироваться со спонсором или врачом проекта, если это необходимо, а не с исследователем, чтобы избежать осведомленности о типе лекарства для лица, получающего первичную конечную точку. Только в случае подозрения на серьезную реакцию спонсор или исследователь раскроет информацию о типе лекарства, позвонив в аптеку Døgnåbent Glostrup Apotek с идентификационным номером пациента / номером CPR. Относительно исключения для раскрытия информации см. «Критерии отказа».

Анализ эхокардиографических измерений для первичных и вторичных измерений будет проводиться минимум через 1 месяц после исходного и последнего визита, чтобы исследователь не знал об измерениях артериального давления во время обследований.

Контроль за соблюдением режима лечения будет осуществляться во время посещений и в дальнейшем ежемесячно путем опроса пациентов по структурированным открытым вопросам (посещения и по телефону). Кроме того, каждый день пациенты будут вести дневник приема таблеток и любых симптомов (потенциальных побочных эффектов).

В конце исследования пациент вернет использованные контейнеры с оставшимися таблетками внутри. Они будут пересчитаны снова, чтобы обеспечить соблюдение режима лечения и точность.