Efeito da inibição da ECA na função microvascular em mulheres com disfunção microvascular avaliada

ANTECEDENTES A angina microvascular é proposta como isquemia miocárdica causada por disfunção microvascular. Quando a microvasculatura está disfuncional, o fluxo sanguíneo nos vasos coronários não aumenta o suficiente para atender à demanda de oxigênio, levando a isquemia e dor. Na ausência de estenose das principais artérias coronárias, a reserva de fluxo coronário (CFR) reflete a microcirculação coronária. Até 50% dos pacientes com angina e sem doença arterial coronariana (DAC) obstrutiva apresentam CFR prejudicada, o que é um forte preditor de mau prognóstico cardiovascular. Além disso, a CFR demonstrou estar associada a fatores de risco convencionais; entre esses hipertensos.

O tratamento com inibidores da ECA de pacientes com angina pectoris e/ou hipertensão essencial e sem estenose na angiografia coronária melhora a CFR medida de forma invasiva por Doppler Guidewire ou cromatografia gasosa, sugerindo um efeito da inibição da ECA na microvasculatura. Estudos avaliando o efeito da inibição da ECA em pacientes hipertensos e com doença arterial coronariana leve com CFR avaliados por tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostraram resultados divergentes. Um estudo mostrou uma melhora no fluxo sanguíneo miocárdico hiperêmico e em repouso, outro mostrou um aumento da reserva de perfusão miocárdica após o tratamento e um terceiro não demonstrou nenhum efeito significativo. Se o efeito observado na CFR for indiretamente mediado pelo tratamento da hipertensão ou se a inibição da ECA tiver um efeito direto na microvasculatura, continua incerto em pacientes com angina microvascular. Alguns estudos mostram um efeito na CFR em pacientes normotensos e hipertensos com angina microvascular, enquanto outros estudos mostram apenas um efeito em pacientes hipertensos e não em normotensos. O tratamento de pacientes com diabetes e CFR>2,0 com inibidor da ECA também se mostrou eficiente no aumento da CFR medida por ecocardiografia Doppler transtorácica (TTDE), apoiando a teoria de que a inibição da ECA poderia ter um efeito direto na microvasculatura. Em estudos com animais, a inibição da ECA mostrou capacidade de prevenir o remodelamento vascular adverso dissociado de seu efeito redutor da pressão arterial. Acredita-se que o tratamento com inibidores da ECA esteja associado a alterações vasculares em pacientes com DAC. No entanto, os ensaios clínicos mostraram resultados discrepantes em relação à redução de desfechos rígidos com inibição da ECA em pacientes com DAC de alto risco. Ainda não está claro se a inibição da ECA tem um efeito direto na microvasculatura em pacientes normotensos com angina microvascular.

A disfunção endotelial avaliada pela dilatação mediada pelo endotélio dependente de fluxo (FMD) está associada a fatores de risco cardiovascular e é mais proeminente em mulheres. FMD prevê eventos cardiovasculares de longo prazo em indivíduos saudáveis. O tratamento com a maioria dos tipos de inibidores da ECA melhora a FMD demonstrado em estudos com pacientes com síndrome X, doença arterial coronariana e hipertensão e em idosos saudáveis. No entanto, o tratamento com enalapril não afetou a febre aftosa.

OBJETIVO O objetivo deste estudo é explorar os efeitos do tratamento de longo prazo com inibidor da ECA na microvasculatura e na função endotelial avaliada pela reserva de fluxo coronariano (CFR) por ecocardiografia transtorácica e dilatação mediada por fluxo (FMD) em pacientes normotensos com disfunção microvascular (CFR <2,2) e Angina Pectoris mas NO-CAD.

HIPÓTESE O tratamento com inibidores da ECA reverte o remodelamento microvascular e a disfunção endotelial em pacientes com disfunção microvascular e angina pectoris, mas NO-CAD, melhorando assim a função microvascular e reduzindo os sintomas.

PROJETO DE PESQUISA O estudo é um estudo intervencional randomizado duplo-cego. 72 pacientes com disfunção microvascular avaliados por TTDE como CFR <2,2 são recrutados da coorte iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (mulheres com angina, mas sem DAC obstrutiva examinadas com TTDE CFR), Região Zelândia. Pacientes com hipertensão serão excluídos do estudo.

Os pacientes serão randomizados para o grupo 1 ou 2:

1. Grupo 1: Inibidor da ECA oral por 6±1,5 meses
2. Grupo 2: Placebo correspondente oral por 6±1,5 meses Exames e medições serão realizados no início e após 6±1,5 meses. Além disso, existem 2 visitas de controle de pressão arterial (PA)/função renal possíveis, dependendo de quantas titulações de medicamento de tratamento são necessárias para o paciente individual. Chamadas de adesão e controle de eventos adversos serão feitas mensalmente e o paciente também pode entrar em contato conosco com qualquer dúvida.

A participação no estudo é de 6±1,5 meses. 24 horas antes das medições finais, o tratamento com Ramipril será descontinuado. O tratamento com Ramipril será complementar ao tratamento habitual.

PROCEDIMENTO DE RANDOMIZAÇÃO Os pacientes serão randomizados em 2 grupos iguais recebendo Ramipril ou placebo. A randomização é feita pela farmácia (Glostrup Apotek). ACIM (Efeito da Inibição da ECA na Função Microvascular em Mulheres com Disfunção Microvascular Avaliada) Os números Id (ACIM1-72) são alocados igualmente para tratamento com placebo ou Ramipril usando randomização simples.

A randomização está oculta em documento lacrado em envelope opaco e só pode ser revelada ao final do estudo. Para pacientes individuais na ocorrência de um evento adverso grave, o patrocinador ou investigador entrará em contato com a farmácia para revelar o tipo de medicamento. O envelope lacrado será trancado em um armário no escritório do patrocinador.

O patrocinador, o investigador, o assistente de pesquisa e os pacientes não terão conhecimento de qual grupo de randomização os pacientes pertencem. Os números de identificação (ACIM1-72) serão alocados aos pacientes em uma ordem consecutiva.

MEDICINA DE TESTE E CEGAMENTO A medicação do estudo será preparada pela farmácia (Glostrup Apotek) de forma duplamente cega. A medicação será entregue em frascos contendo 50/100 x 5 mg de comprimidos de placebo ou 5 mg de Ramipril (Ramipril®, Hexal) e ambos os frascos e comprimidos são indistinguíveis. Os comprimidos são produzidos com um entalhe sensível à pressão e podem ser divididos em metades iguais. Os frascos serão rotulados com um número de identificação do estudo ACIM1-ACIM72 (número de identificação/número de tratamento), o lote e/ou número de código para identificar o conteúdo e a operação de embalagem, o nome da investigadora Marie Michelsen/assistente de pesquisa e número do celular , forma farmacêutica, via de administração, quantidade de unidades farmacêuticas, indicação de uso: "ensaio clínico", condições de armazenamento, período de uso (prazo de validade) e advertência: "manter fora do alcance de crianças". As instruções de uso serão feitas em bula de acordo com a dosagem individual devido à diferença na dosagem final após as titulações.

Tanto no grupo placebo quanto no grupo Ramipril, a medicação começará com 2,5 mg (PA<130) ou 5 mg (PA>130) diariamente. Após 2-3 semanas, a dose é dobrada para 5 mg ou 10 mg, a menos que a pressão arterial esteja abaixo de 115 mmHg. Se a pressão arterial continuar acima de 115 mmHg para pacientes titulados para 5 mg, a dose de tratamento será dobrada para 10 mg na terceira visita. A pressão sanguínea e a função renal serão controladas em cada visita (ver fig. 1). Se os doentes apresentarem sintomas de hipotensão (tonturas, síncope ou pulsação elevada), a dose de tratamento será reduzida e/ou outro tratamento para redução da pressão arterial será descontinuado ou, se necessário, o tratamento com Ramipril será descontinuado.

Se os inibidores orais da ECA não forem tolerados, o tratamento será descontinuado. Em relação à exclusão por descontinuação do tratamento, consulte "critérios de retirada".

Os pacientes que tomam uma dose de

• 2,5 mg tomará meio comprimido por dia
• 5 mg tomará um comprimido inteiro por dia
• 10 mg tomará dois comprimidos por dia. Os pacientes serão titulados da mesma maneira, independentemente de qual medicamento estejam tomando. Para cada número de identificação do estudo, a medicação para titulação está disponível. Os pacientes receberão a quantidade apropriada de frascos de acordo com o nível de dose titulada (anexo 1).

Os pacientes serão titulados e monitorados por um assistente de pesquisa, de modo que o investigador que faz a medida do ponto final primário não tenha conhecimento da dose final do tratamento. Em caso de eventos/reações adversos ou eventos/reações graves, o assistente de pesquisa consultará o patrocinador ou um médico do projeto, se necessário, e não o investigador, para evitar o conhecimento do tipo de medicamento para a pessoa que obtém o desfecho primário. Somente em caso de suspeita de reação grave, o tipo de medicamento será revelado pelo patrocinador ou investigador ligando para a farmácia, Døgnåbent Glostrup Apotek, com o número de identificação/cpr do paciente. Em relação à exclusão para desocultação, consulte "critérios de retirada".

A análise das medições ecocardiográficas para medições primárias e secundárias será feita no mínimo 1 mês após a consulta inicial e final, para que o investigador não tenha conhecimento das medições da pressão arterial durante os exames.

O controle da adesão será feito nas visitas e, doravante, mensalmente, por meio de entrevistas estruturadas com perguntas abertas do paciente (visitas e telefone).

No final do estudo, o paciente devolverá os recipientes de comprimidos usados ​​com os comprimidos restantes dentro. Estes serão contados novamente para garantir a conformidade e precisão da medicação.