Effect van ACE-remming op de microvasculaire functie bij vrouwen met vastgestelde microvasculaire disfunctie

ACHTERGROND Microvasculaire angina wordt voorgesteld als myocardiale ischemie veroorzaakt door microvasculaire disfunctie. Wanneer de microvasculatuur disfunctioneert, neemt de bloedstroom in de kransslagaders niet voldoende toe om aan de zuurstofbehoefte te voldoen, wat leidt tot ischemie en pijn. Bij afwezigheid van stenose van de belangrijkste kransslagaders, weerspiegelt de coronaire stroomreserve (CFR) de coronaire microcirculatie. Tot 50% van de patiënten met angina pectoris en geen obstructieve coronaire hartziekte (CAD) hebben een verminderde CFR, wat een sterke voorspeller is van een slechte cardiovasculaire prognose. Bovendien is aangetoond dat CFR verband houdt met conventionele risicofactoren; onder deze hypertensie.

Behandeling met ACE-remmers van patiënten met angina pectoris en/of essentiële hypertensie en geen stenose op coronaire angiogram verbetert de CFR invasief gemeten met Doppler Guidewire of gaschromatografie, wat wijst op een effect van ACE-remming op de microvasculatuur. Studies naar het effect van ACE-remming bij patiënten met hypertensie en milde coronaire hartziekte met CFR beoordeeld door middel van positronemissietomografie (PET) lieten uiteenlopende resultaten zien. Eén studie toonde een verbetering van zowel de myocardiale bloedstroom in rust als hyperemische myocardiale doorbloeding, een andere toonde een verhoogde myocardiale perfusiereserve aan na de behandeling en een derde liet geen significant effect zien. Of het waargenomen effect op CFR indirect wordt gemedieerd via behandeling van hypertensie of dat ACE-remming een direct effect heeft op de microvasculatuur, blijft onzeker bij patiënten met microvasculaire angina. Sommige onderzoeken tonen een effect op de CFR bij zowel normotensieve als hypertensieve patiënten met microvasculaire angina pectoris, terwijl andere onderzoeken alleen een effect laten zien bij hypertensieve patiënten en niet bij normotensieve patiënten. Het behandelen van patiënten met diabetes en een CFR>2.0 met ACE-remmer is ook efficiënt gebleken bij het verhogen van de CFR, gemeten met transthoracale Doppler-echocardiografie (TTDE), wat de theorie ondersteunt dat ACE-remming een direct effect zou kunnen hebben op de microvasculatuur. In dierstudies is aangetoond dat ACE-remming nadelige vasculaire remodellering kan voorkomen die losstaat van het bloeddrukverlagende effect. Men denkt dat behandeling met ACE-remmers verband houdt met vasculaire veranderingen bij CAD-patiënten. Klinische onderzoeken hebben echter discrepante resultaten opgeleverd met betrekking tot de vermindering van harde eindpunten met ACE-remming bij CAD-patiënten met een hoog risico. Het blijft onduidelijk of ACE-remming een direct effect heeft op de microvasculatuur bij normotensieve patiënten met microvasculaire angina.

Endotheliale disfunctie beoordeeld door Flow-afhankelijke endotheel-gemedieerde dilatatie (FMD) wordt geassocieerd met cardiovasculaire risicofactoren en is prominenter aanwezig bij vrouwen. FMD voorspelt cardiovasculaire gebeurtenissen op de lange termijn bij gezonde proefpersonen. Behandeling met de meeste soorten ACE-remmers verbetert FMD, zoals aangetoond in onderzoeken met patiënten met syndroom X, coronaire hartziekte en hypertensie en bij gezonde ouderen. De behandeling met Enalapril vertoonde echter geen effect op FMD.

DOEL Het doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van langdurige behandeling met ACE-remmers op de microvasculatuur en de endotheliale functie beoordeeld door coronaire flowreserve (CFR) door transthoracale echocardiografie en flow-gemedieerde dilatatie (FMD) bij normotensieve patiënten met microvasculaire disfunctie (CFR). <2.2) en Angina Pectoris maar GEEN CAD.

HYPOTHESE Behandeling met ACE-remmers keert microvasculaire remodellering en endotheliale disfunctie terug bij patiënten met microvasculaire disfunctie en angina pectoris maar NO-CAD, waardoor de microvasculaire functie wordt verbeterd en de symptomen worden verminderd.

ONDERZOEKSOPZET De studie is een gerandomiseerde dubbelblinde interventionele studie. 72 patiënten met microvasculaire disfunctie beoordeeld door TTDE als een CFR<2,2 zijn gerekruteerd uit het iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) cohort (vrouwen met angina pectoris maar geen obstructieve CAD onderzocht met TTDE CFR), Regio Zeeland. Patiënten met hypertensie zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

De patiënten worden gerandomiseerd naar groep 1 of 2:

1. Groep 1: Orale ACE-remmer gedurende 6 ± 1,5 maand
2. Groep 2: orale matching-placebo gedurende 6 ± 1,5 maand Onderzoeken en metingen worden uitgevoerd bij baseline en na 6 ± 1,5 maand. Er zijn bovendien 2 mogelijke controlebezoeken voor de bloeddruk (BP)/nierfunctie, afhankelijk van het aantal optitraties van het behandelingsmedicijn dat nodig is voor de individuele patiënt. Maandelijks worden er nalevingsoproepen en controle van bijwerkingen gedaan en de patiënt kan ook contact met ons opnemen als hij zich zorgen maakt.

Deelname aan het onderzoek duurt 6±1,5 maand. 24 uur voor de laatste metingen zal de behandeling met Ramipril worden stopgezet. De behandeling met Ramipril wordt toegevoegd aan de gebruikelijke behandeling.

RANDOMISATIEPROCEDURE Patiënten worden gerandomiseerd in 2 gelijke groepen die ofwel Ramipril ofwel placebo krijgen. Randomisatie wordt gedaan door de apotheek (Glostrup Apotek). ACIM (Effect van ACE-inhibitie op microvasculaire functie bij vrouwen met vastgestelde microvasculaire disfunctie) Id-nummers (ACIM1-72) worden gelijkelijk toegewezen aan behandeling met placebo of Ramipril door middel van eenvoudige randomisatie.

Randomisatie is verborgen in een document dat is verzegeld in een ondoorzichtige envelop en kan pas aan het einde van het onderzoek worden onthuld. Voor individuele patiënten bij het optreden van een ernstige bijwerking zal de sponsor of onderzoeker contact opnemen met de apotheek om het medicatietype bekend te maken. De verzegelde envelop wordt opgesloten in een kast op het kantoor van de sponsor.

De sponsor, onderzoeker, onderzoeksassistent en patiënten zullen niet weten tot welke randomisatiegroep de patiënten behoren Id-nummers (ACIM1-72) worden in opeenvolgende volgorde aan patiënten toegewezen.

PROEFGENEESKUNDE EN BLINDEN Studiemedicatie wordt dubbelblind bereid door de apotheek (Glostrup Apotek). Medicatie wordt geleverd in flessen met 50/100 x 5 mg placebo-tabletten of 5 mg Ramipril (Ramipril®, Hexal) en zowel flescontainers als tabletten zijn niet van elkaar te onderscheiden. Tabletten worden geproduceerd met een drukgevoelige breukgleuf en kunnen in gelijke helften worden verdeeld. Flescontainers zullen worden geëtiketteerd met een studie-ID-nummer ACIM1-ACIM72 (identificatienummer/behandelingsnummer), het batch- en/of codenummer om de inhoud en verpakkingsoperatie te identificeren, de naam van de onderzoeker Marie Michelsen/onderzoeksassistent en mobiel nummer , farmaceutische doseringsvorm, toedieningsweg, hoeveelheid doseringseenheden, gebruiksindicatie: "klinische proef", de bewaarcondities, gebruiksduur (houdbaarheidsdatum) en waarschuwingsetiket: "buiten bereik van kinderen bewaren". De gebruiksaanwijzingen worden op een bijsluiter gezet volgens de individuele dosering vanwege de verschillende einddosering na optitraties.

In zowel de placebo- als de Ramipril-groep begint de medicatie met 2,5 mg (BP<130) of 5 mg (BP>130) per dag. Na 2-3 weken wordt de dosis verdubbeld tot 5 mg of 10 mg, tenzij de bloeddruk lager is dan 115 mmHg. Als de bloeddruk hoger blijft dan 115 mmHg voor patiënten die zijn opgehoogd naar 5 mg, wordt de behandelingsdosis verdubbeld tot 10 mg bij het derde bezoek. Bij elk bezoek worden de bloeddruk en de nierfunctie gecontroleerd (zie afb. 1). Als patiënten symptomen van hypotensie (duizeligheid, syncope of hoge pols) hebben, zal de behandelingsdosis worden verlaagd en/of andere bloeddrukverlagende behandelingen worden gestaakt of, indien nodig, zal de behandeling met Ramipril worden gestaakt.

Als orale ACE-remmers niet worden verdragen, wordt de behandeling stopgezet. Voor uitsluiting wegens stopzetting van de behandeling, zie "ontwenningscriteria".

Patiënten die een dosis van

• 2,5 mg is voldoende voor een halve tablet per dag
• Met 5 mg is één hele tablet per dag nodig
• 10 mg neemt twee tabletten per dag Patiënten worden op dezelfde manier getitreerd, ongeacht welke medicatie ze gebruiken. Voor elk onderzoek is een id-nummer medicatie voor optitratie beschikbaar. Patiënten krijgen het juiste aantal flessen volgens het opgetitreerde dosisniveau (bijlage 1).

Patiënten worden getitreerd en gecontroleerd door een onderzoeksassistent, zodat de onderzoeker die het primaire eindpunt meet niet op de hoogte is van de uiteindelijke behandelingsdosis. In het geval van ongewenste voorvallen/reacties of ernstige voorvallen/reacties zal de onderzoeksassistent, indien nodig, overleggen met de sponsor of een projectarts en niet met de onderzoeker om te voorkomen dat de persoon die het primaire eindpunt bereikt, zich bewust wordt van het type medicatie. Alleen in het geval van een vermoedelijke ernstige reactie zal het medicatietype door de sponsor of onderzoeker worden gedeblindeerd door de apotheek, Døgnåbent Glostrup Apotek, te bellen met patiënt-ID/CPR-nummer. Zie "intrekkingscriteria" voor uitsluiting voor deblindering.

Analyse van echocardiografische metingen voor primaire en secundaire metingen zal minimaal 1 maand na baseline en laatste bezoek worden uitgevoerd, zodat de onderzoeker niet op de hoogte is van bloeddrukmetingen tijdens onderzoeken.

Controle op therapietrouw zal plaatsvinden tijdens bezoeken en daarna maandelijks door patiënten gestructureerde open vragen interviews (bezoeken en telefoon). Verder zullen patiënten elke dag een dagboek bijhouden van de inname van de pil en eventuele symptomen (mogelijke bijwerkingen).

Aan het einde van het onderzoek levert de patiënt gebruikte pillendoosjes in met de resterende tabletten erin. Deze worden opnieuw geteld om naleving en nauwkeurigheid van de medicatie te garanderen.