Vliv ACE-inhibice na mikrovaskulární funkci u žen s hodnocenou mikrovaskulární dysfunkcí

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Mikrovaskulární angina je považována za ischemii myokardu způsobenou mikrovaskulární dysfunkcí. Při dysfunkci mikrovaskulatury se průtok krve v koronárních cévách nezvýší dostatečně, aby pokryl potřebu kyslíku, což vede k ischemii a bolesti. Při absenci stenózy hlavních koronárních arterií odráží koronární průtoková rezerva (CFR) koronární mikrocirkulaci. Až 50 % pacientů s anginou pectoris a bez obstrukční choroby koronárních tepen (CAD) má zhoršenou CFR, což je silný prediktor špatné kardiovaskulární prognózy. Dále bylo prokázáno, že CFR souvisí s konvenčními rizikovými faktory; mezi tyto hypertenze.

Léčba ACE inhibitory u pacientů s anginou pectoris a/nebo esenciální hypertenzí a bez stenózy na koronárním angiogramu zlepšuje CFR měřenou invazivně pomocí Dopplerova vodícího drátu nebo plynovou chromatografií, což naznačuje účinek inhibice ACE na mikrovaskulaturu. Studie hodnotící účinek ACE-inhibice u pacientů s hypertenzí a mírným onemocněním koronárních tepen s CFR hodnoceným pozitronovou emisní tomografií (PET) ukázaly rozdílné výsledky. Jedna studie prokázala zlepšení klidového i hyperemického průtoku krve myokardem, další ukázala zvýšenou rezervu perfuze myokardu po léčbě a třetí neprokázala žádný významný účinek. U pacientů s mikrovaskulární anginou je stále nejisté, zda je účinek pozorovaný na CFR nepřímo zprostředkován léčbou hypertenze nebo zda má ACE inhibice přímý účinek na mikrovaskulaturu. Některé studie prokazují účinek na CFR u normotenzních i hypertenzních pacientů s mikrovaskulární anginou pectoris, zatímco jiné studie prokazují účinek pouze u hypertoniků a nikoli u normotenzních pacientů. Léčba pacientů s diabetem a CFR > 2,0 pomocí ACE inhibitoru se také ukázala jako účinná při zvýšení CFR měřeného transtorakální dopplerovskou echokardiografií (TTDE), což podporuje teorii, že ACE inhibice by mohla mít přímý účinek na mikrovaskulaturu. Ve studiích na zvířatech ACE-inhibice prokázala schopnost zabránit nepříznivé vaskulární remodelaci disociované s jejím účinkem na snížení krevního tlaku. Předpokládá se, že léčba ACE inhibitory je spojena s vaskulárními změnami u pacientů s CAD. Klinické studie však ukázaly rozporné výsledky týkající se snížení tvrdých koncových bodů s inhibicí ACE u vysoce rizikových pacientů s CAD. Zůstává nejasné, zda má inhibice ACE přímý účinek na mikrovaskulaturu u normotenzních pacientů s mikrovaskulární anginou pectoris.

Endoteliální dysfunkce hodnocená pomocí průtokově závislé endotelem zprostředkované dilatace (FMD) je spojena s kardiovaskulárními rizikovými faktory a je výraznější u žen. FMD předpovídá dlouhodobé kardiovaskulární příhody u zdravých jedinců. Léčba většinou typů ACE inhibitorů zlepšuje FMD, jak se ukázalo ve studiích s pacienty se syndromem X, ischemickou chorobou srdeční a hypertenzí au zdravých starších osob. Léčba enalaprilem však neprokázala vliv na FMD.

CÍL Cílem této studie je prozkoumat účinky dlouhodobé léčby ACE-inhibitorem na mikrovaskulaturu a endoteliální funkci hodnocenou koronární průtokovou rezervou (CFR) pomocí transtorakální echokardiografie a průtokem zprostředkované dilatace (FMD) u normotenzních pacientů s mikrovaskulární dysfunkcí (CFR <2,2) a angina pectoris, ale NO-CAD.

HYPOTÉZA Léčba ACE inhibitorem vrací mikrovaskulární remodelaci a endoteliální dysfunkci u pacientů s mikrovaskulární dysfunkcí a anginou pectoris, ale NO-CAD, čímž zlepšuje mikrovaskulární funkci a snižuje symptomy.

NÁVRH VÝZKUMU Studie je randomizovaná dvojitě zaslepená intervenční studie. 72 pacientů s mikrovaskulární dysfunkcí hodnocenou pomocí TTDE jako CFR<2,2 se rekrutuje z kohorty iPower (ImProve diagnosis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (ženy s angínou, ale bez obstrukční ICHS vyšetřené pomocí TTDE CFR), Region Zéland. Pacienti s hypertenzí budou ze studie vyloučeni.

Pacienti budou randomizováni do skupiny 1 nebo 2:

1. Skupina 1: Perorální ACE-inhibitor po dobu 6±1,5 měsíce
2. Skupina 2: Perorální odpovídající placebo po dobu 6±1,5 měsíce Vyšetření a měření budou provedena na začátku a po 6±1,5 měsících. Kromě toho existují 2 možné kontrolní návštěvy krevního tlaku (TK)/funkce ledvin v závislosti na tom, kolik titrací léčebného léku je pro jednotlivého pacienta nutné. Každý měsíc budou probíhat telefonáty o dodržování předpisů a kontrola nežádoucích příhod a pacient se na nás může také obrátit s jakýmkoli problémem.

Účast ve studii je 6±1,5 měsíce. 24 hodin před konečnými měřeními Léčba ramiprilem bude přerušena. Léčba ramiprilem bude doplňkem k obvyklé léčbě.

POSTUP RANDOMIZACE Pacienti budou randomizováni do 2 stejných skupin, kterým bude podáván buď ramipril, nebo placebo. Randomizaci provádí lékárna (Glostrup Apotek). ACIM (Účinek ACE inhibice na mikrovaskulární funkci u žen s hodnocenou mikrovaskulární dysfunkcí) Identifikační čísla (ACIM1-72) jsou rovnoměrně přidělena buď placebu nebo léčbě ramiprilem pomocí jednoduché randomizace.

Randomizace je skryta v dokumentu zapečetěném v neprůhledné obálce a může být odhalena až na konci studie. U jednotlivých pacientů v případě výskytu závažné nežádoucí příhody bude sponzor nebo zkoušející kontaktovat lékárnu, aby sdělil typ léku. Zapečetěná obálka bude uzamčena ve skříni v kanceláři sponzora.

Sponzor, zkoušející, výzkumný asistent a pacienti nebudou mít žádnou informaci o tom, do které randomizační skupiny pacienti patří do Id-čísla (ACIM1-72) budou pacientům přidělena v po sobě jdoucím pořadí.

ZKUŠEBNÍ LÉKAŘSTVÍ A ZASLEPENÍ Studijní léky připraví lékárna (Glostrup Apotek) dvojitě zaslepeným způsobem. Léky budou dodávány v lahvičkách obsahujících 50/100 x 5 mg tablety placeba nebo 5 mg ramiprilu (Ramipril®, Hexal) a obě lahvičky a tablety jsou k nerozeznání. Tablety jsou vyráběny s tlakovou rýhou a lze je dělit na stejné poloviny. Nádoby na láhve budou označeny identifikačním číslem studie ACIM1-ACIM72 (identifikační číslo/číslo ošetření), číslem šarže a/nebo kódem pro identifikaci obsahu a operace balení, jménem zkoušející Marie Michelsen/výzkumná asistentka a mobilním číslem , léková forma, způsob podání, množství dávkových jednotek, indikace použití: "klinická studie", podmínky uchovávání, doba použití (datum exspirace) a varovný štítek: "uchovávejte mimo dosah dětí". Pokyny pro použití budou uvedeny v příbalovém letáku podle individuálního dávkování z důvodu odlišné konečné dávky po titracích nahoru.

Jak ve skupině s placebem, tak ve skupině s ramiprilem bude léčba zahájena buď 2,5 mg (BP<130) nebo 5 mg (BP>130) denně. Po 2-3 týdnech se dávka zdvojnásobí na 5 mg nebo 10 mg, pokud krevní tlak není nižší než 115 mmHg. Pokud je krevní tlak i nadále vyšší než 115 mmHg u pacientů titrovaných na 5 mg, léčebná dávka se při třetí návštěvě zdvojnásobí na 10 mg. Krevní tlak a funkce ledvin budou kontrolovány při každé návštěvě (viz obr. 1). Pokud mají pacienti příznaky hypotenze (závratě, synkopa nebo vysoký puls), léčebná dávka bude snížena a/nebo bude přerušena jiná léčba snižující krevní tlak nebo bude-li to nutné, bude ukončena léčba ramiprilem.

Pokud nejsou perorální ACE inhibitory tolerovány, léčba bude ukončena. Ohledně vyloučení z důvodu přerušení léčby viz „kritéria pro vysazení“.

Pacienti užívající dávku

• 2,5 mg zabere půl tablety denně
• 5 mg zabere jednu celou tabletu denně
• 10 mg bude užívat dvě tablety denně Pacienti budou titrováni stejným způsobem nezávisle na tom, jakou medikaci užívají. Pro každou studii je k dispozici ID-číslo léčiva pro titraci nahoru. Pacienti obdrží odpovídající množství lahviček podle zvýšené dávky (příloha 1).

Pacienti budou titrováni a sledováni asistentem výzkumu, takže zkoušející, který provádí měření primárního cílového bodu, neví o konečné léčebné dávce. V případě jakýchkoli nežádoucích příhod/reakcí nebo závažných příhod/reakcí se výzkumný asistent v případě potřeby poradí se sponzorem nebo projektovým lékařem, a ne se zkoušejícím, aby se zabránilo povědomí o typu medikace u osoby, která získá primární cílový bod. Pouze v případě podezření na závažnou reakci typu léku bude odslepen sponzorem nebo zkoušejícím zavoláním do lékárny, Døgnåbent Glostrup Apotek, s id/cpr-číslem pacienta. Ohledně vyloučení z důvodu odlepení viz „kritéria pro stažení“.

Analýza echokardiografických měření pro primární a sekundární měření bude provedena minimálně 1 měsíc po základní a poslední návštěvě, takže zkoušející si není vědom měření krevního tlaku během vyšetření.

Kontrola kompliance bude prováděna při návštěvách a dále každý měsíc prostřednictvím strukturovaných rozhovorů s pacienty s otevřenými otázkami (návštěvy a telefon). Dále si pacienti budou každý den vést deník o příjmu pilulek a jakýchkoli příznacích (potenciálních nežádoucích účincích).

Na konci studie pacient vrátí použité obaly na pilulky se zbývajícími tabletami. Ty budou znovu započítány, aby bylo zajištěno dodržování a přesnost léčby.