Az ACE-gátlás hatása a mikrovaszkuláris funkcióra olyan nőknél, akiknek mikrovaszkuláris diszfunkciója van

Háttér A mikrovaszkuláris anginát a mikrovaszkuláris diszfunkció által okozott szívizom-ischaemianak tekintik. Ha a mikrovaszkulatúra nem működik megfelelően, a koszorúerek véráramlása nem fokozódik kellőképpen ahhoz, hogy kielégítse az oxigénigényt, ami ischaemiához és fájdalomhoz vezet. A fő koszorúerek szűkületének hiányában a coronaria áramlási tartalék (CFR) a koszorúér mikrocirkulációját tükrözi. Az anginában szenvedő és obstruktív koszorúér-betegségben (CAD) nem szenvedő betegek 50%-ánál károsodott a CFR, ami a rossz kardiovaszkuláris prognózis erős előrejelzője. Ezenkívül a CFR-ről kimutatták, hogy a hagyományos kockázati tényezőkhöz kapcsolódik; ezek között a magas vérnyomás.

Angina pectorisban és/vagy esszenciális hipertóniában szenvedő, a koszorúér angiogramon szűkület nélküli betegek ACE-gátló kezelése javítja a Doppler Guidewire-vel vagy gázkromatográfiával invazívan mért CFR-t, ami az ACE-gátlásnak a mikrovaszkulatúrára gyakorolt ​​hatására utal. Az ACE-gátlás hatását pozitronemissziós tomográfiával (PET) értékelt hypertoniás és enyhe koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél vizsgáló vizsgálatok eltérő eredményeket mutattak. Az egyik vizsgálat javulást mutatott mind a nyugalmi, mind a hiperémiás szívizom véráramlásában, egy másik a szívizom perfúziós tartalékának növekedését mutatta ki a kezelés után, a harmadik pedig nem mutatott szignifikáns hatást. A mikrovaszkuláris anginában szenvedő betegek esetében továbbra is bizonytalan, hogy a CFR-re gyakorolt ​​hatás közvetve a magas vérnyomás kezelésén keresztül közvetített, vagy ha az ACE-gátlás közvetlen hatással van a mikrovaszkulatúrára. Egyes vizsgálatok a CFR-re gyakorolt ​​hatást mind normotensív, mind hipertóniás betegeknél, mikrovaszkuláris anginában, míg más tanulmányok csak hipertóniás betegeknél mutatnak hatást, normotenziós betegekben nem. A cukorbetegek és a CFR > 2.0-s betegek ACE-inhibitorral történő kezelése szintén hatékonynak bizonyult a transthoracalis Doppler echocardiographiával (TTDE) mért CFR növelésében, alátámasztva azt az elméletet, hogy az ACE-gátlás közvetlen hatással lehet a mikrovaszkulatúrára. Állatkísérletekben az ACE-gátlás kimutatta, hogy képes megakadályozni a vérnyomáscsökkentő hatása miatt disszociált káros vaszkuláris remodellinget. Úgy gondolják, hogy az ACE-gátló kezelés összefüggésbe hozható a CAD-betegek érrendszeri elváltozásaival. A klinikai vizsgálatok azonban ellentmondó eredményeket mutattak a nagy kockázatú CAD-betegeknél az ACE-gátlás kemény végpontjainak csökkentésével kapcsolatban. Továbbra sem tisztázott, hogy az ACE-gátlásnak van-e közvetlen hatása a mikrovaszkulatúrára mikrovaszkuláris anginában szenvedő, normotensív betegeknél.

A Flow-dependens endothelium-mediált dilatációval (FMD) értékelt endothel diszfunkció kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel jár, és a nőknél hangsúlyosabb. Az FMD hosszú távú kardiovaszkuláris eseményeket jelez előre egészséges alanyoknál. Az ACE-gátlók legtöbb típusával végzett kezelés javítja az FMD-t X-szindrómás, koszorúér-betegségben és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, valamint egészséges időseknél végzett vizsgálatokban. Az enalapril-kezelés azonban nem mutatott hatást az FMD-re.

CÉLKITŰZÉS A tanulmány célja, hogy feltárja az ACE-gátlóval végzett hosszú távú kezelés hatásait a mikrovaszkulatúrára és az endothel funkcióra, a coronaria áramlási tartalék (CFR) segítségével, transthoracalis echokardiográfiával és flow mediated dilatációval (FMD) mérve mikrovaszkuláris diszfunkcióban (CFR) szenvedő normotenzív betegeknél. <2,2) és Angina Pectoris, de NO-CAD.

HIPOTÉZIS Az ACE-gátló kezelés visszaállítja a mikrovaszkuláris remodellinget és az endoteliális diszfunkciót a mikrovaszkuláris diszfunkcióban és az angina pectorisban szenvedő betegeknél, de a NO-CAD-ben, ezáltal javítja a mikrovaszkuláris funkciót és csökkenti a tüneteket.

A KUTATÁS TERVEZÉSE A vizsgálat egy randomizált, kettős vak intervenciós vizsgálat. 72 mikrovaszkuláris diszfunkcióban szenvedő, TTDE által CFR<2,2-re értékelt beteget vettek fel az iPower (ImProve diagnOsis és angina pEctoris és micRovessel-betegségben szenvedő nők kezelése) csoportjából (anginás nők, de nincs obstruktív CAD, TTDE CFR-rel vizsgálva), Region Zealand. A magas vérnyomásban szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból.

A betegeket véletlenszerűen besorolják az 1. vagy 2. csoportba:

1. 1. csoport: Orális ACE-gátló 6±1,5 hónapig
2. 2. csoport: Orális megfelelő placebo 6±1,5 hónapig A vizsgálatokat és méréseket a kiinduláskor és 6±1,5 hónap után kell elvégezni. Ezenkívül 2 lehetséges vérnyomás- (BP)/vesefunkció-ellenőrző látogatás attól függően, hogy az egyes betegeknél hány titrálásra van szükség a kezelésre. A megfelelőségi felhívások és a nemkívánatos események ellenőrzése minden hónapban megtörténik, és a páciens bármilyen problémával fordulhat hozzánk.

A vizsgálatban való részvétel 6±1,5 hónap. A végső mérések előtt 24 órával a ramipril-kezelést leállítják. A ramipril-kezelés a szokásos kezelés kiegészítése lesz.

RANDOMIZÁLÁSI ELJÁRÁS A betegeket véletlenszerűen 2 egyenlő csoportba osztják, amelyek ramiprilt vagy placebót kapnak. A véletlenszerűsítést a gyógyszertár (Glostrup Apotek) végzi. ACIM (Az ACE-gátlás hatása a mikrovaszkuláris funkcióra becsült mikrovaszkuláris diszfunkcióban szenvedő nőknél) Az azonosítószámokat (ACIM1-72) egyformán hozzárendeljük a placebo- vagy a Ramipril-kezeléshez, egyszerű randomizálással.

A véletlenszerűsítést egy átlátszatlan borítékba zárt dokumentum rejti el, és csak a vizsgálat végén derülhet ki. Azon betegek esetében, akiknél súlyos nemkívánatos esemény lép fel, a szponzor vagy a vizsgáló felveszi a kapcsolatot a gyógyszertárral, hogy feltárja a gyógyszertípust. A lezárt borítékot a támogató irodájában lévő szekrénybe zárják.

A szponzornak, a vizsgálónak, a kutatási asszisztensnek és a betegeknek nem lesz tudomása arról, hogy a betegek melyik randomizációs csoportba tartoznak az azonosítószámmal (ACIM1-72), a betegeket egymás utáni sorrendben osztják ki.

PRÓBAGYÓGYSZER ÉS VAKÍTÁS A vizsgálati gyógyszert a gyógyszertár (Glostrup Apotek) készíti el kettős vak módszerrel. A gyógyszereket 50/100 x 5 mg-os placebo tablettát vagy 5 mg Ramiprilt (Ramipril®, Hexal) tartalmazó palackokban szállítják, és a palackok és a tabletták nem különböztethetők meg egymástól. A tabletták nyomásérzékeny bemetszéssel készülnek, és egyenlő felére oszthatók. A palackkonténereket fel kell címkézni egy ACIM1-ACIM72 vizsgálati azonosító számmal (azonosító szám/kezelési szám), a tétel és/vagy a tartalom és a csomagolási művelet azonosítására szolgáló kódszámmal, a vizsgáló Marie Michelsen/kutató asszisztens nevével és mobilszámával. , gyógyszerészeti adagolási forma, beadási mód, adagolási egységek mennyisége, felhasználás jelzése: „klinikai vizsgálat”, tárolási feltételek, felhasználási idő (lejárati idő) és figyelmeztető címke: „gyermekek elől elzárva tartandó”. A használati utasítást az egyéni adagolásnak megfelelő betegtájékoztatóban készítjük el, mivel a titrálások után eltérő végső adagok alakulnak ki.

Mind a placebo-, mind a Ramipril-csoportban a gyógyszeres kezelés napi 2,5 mg-mal (BP<130) vagy 5 mg-mal (BP>130) kezdődik. 2-3 hét elteltével az adagot megduplázzák 5 mg-ra vagy 10 mg-ra, kivéve, ha a vérnyomás 115 Hgmm alatt van. Ha a betegek vérnyomása továbbra is 115 Hgmm-nél magasabb, az 5 mg-ra emelt kezelési adagot a harmadik vizit alkalmával megduplázzák, 10 mg-ra. A vérnyomást és a veseműködést minden egyes látogatáskor ellenőrizni fogják (lásd 1. ábra). Ha a betegeknél hipotenzió tünetei (szédülés, ájulás vagy magas pulzus) jelentkeznek, a kezelési adagot csökkenteni kell, és/vagy más vérnyomáscsökkentő kezelést abba kell hagyni, vagy ha szükséges, a Ramipril-kezelést le kell állítani.

Ha az orális ACE-gátlókat nem tolerálják, a kezelést abba kell hagyni. A kezelés abbahagyása miatti kizárással kapcsolatban lásd az „elvonási feltételeket”.

Egy adagot szedő betegek

• 2,5 mg naponta fél tablettát vesz igénybe
• 5 mg-os napi egy egész tablettát vesz igénybe
• A 10 mg-os napi két tablettát kell bevenni. A betegek titrálása azonos módon történik, függetlenül attól, hogy melyik gyógyszert szedik. Minden egyes vizsgálathoz rendelkezésre áll az id-számú gyógyszer a titráláshoz. A betegek a megemelt dózisszintnek megfelelő mennyiségű palackot kapnak (1. melléklet).

A betegek titrálását és megfigyelését egy kutatási asszisztens végzi, így az elsődleges végpont mérését végző vizsgáló nem ismeri a végső kezelési dózist. Bármilyen nemkívánatos esemény/reakció vagy súlyos esemény/reakció esetén a kutatási asszisztens szükség esetén a szponzorral vagy a projekt orvosával, és nem a vizsgálóval egyeztet, hogy elkerülje az elsődleges végpontot elérő személy gyógyszertípusának tudatát. A szponzor vagy a vizsgáló csak súlyos reakció gyanúja esetén szünteti meg a vakságot a Døgnåbent Glostrup Apotek gyógyszertár felhívásával, a betegek azonosítójával/cpr-számával. A vakfeloldás kizárásával kapcsolatban lásd a "visszavonási feltételeket".

Az elsődleges és másodlagos mérések echokardiográfiás méréseinek elemzése legalább 1 hónappal az alapvonal és az utolsó vizit után történik, így a vizsgáló nem tud a vizsgálatok során mért vérnyomásról.

A megfelelőség ellenőrzése a vizitek alkalmával és a továbbiakban havonta történik a betegek strukturált, nyitott kérdéseket tartalmazó interjúival (látogatás és telefonos). Továbbá a betegek minden nap naplót vezetnek a tabletta bevételéről és a tünetekről (potenciális mellékhatások).

A vizsgálat végén a páciens visszaküldi a használt tabletta tartályokat a megmaradt tablettákkal. Ezeket újra megszámoljuk a gyógyszer megfelelőségének és pontosságának biztosítása érdekében.