Efecto de la inhibición de la ECA sobre la función microvascular en mujeres con disfunción microvascular evaluada

ANTECEDENTES Se propone que la angina microvascular es una isquemia miocárdica causada por una disfunción microvascular. Cuando la microvasculatura funciona mal, el flujo de sangre en los vasos coronarios no aumenta lo suficiente para satisfacer la demanda de oxígeno, lo que provoca isquemia y dolor. En ausencia de estenosis de las principales arterias coronarias, la reserva de flujo coronario (CFR) refleja la microcirculación coronaria. Hasta el 50 % de los pacientes con angina y sin enfermedad arterial coronaria obstructiva (EAC) tienen alteración de la CFR, que es un fuerte predictor de mal pronóstico cardiovascular. Además, se ha demostrado que la CFR está asociada con factores de riesgo convencionales; entre estos la hipertensión.

El tratamiento con inhibidores de la ECA de pacientes con angina de pecho y/o hipertensión esencial y sin estenosis en el angiograma coronario mejora la CFR medida de forma invasiva mediante Doppler Guidewire o cromatografía de gases, lo que sugiere un efecto de la inhibición de la ECA en la microvasculatura. Los estudios que evaluaron el efecto de la inhibición de la ECA en pacientes hipertensos y con enfermedad arterial coronaria leve con CFR evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) mostraron resultados divergentes. Un estudio mostró una mejora tanto en el flujo sanguíneo miocárdico hiperémico como en reposo, otro mostró un aumento de la reserva de perfusión miocárdica después del tratamiento y un tercero no logró mostrar ningún efecto significativo. Si el efecto observado sobre la CFR está mediado indirectamente por el tratamiento de la hipertensión o si la inhibición de la ECA tiene un efecto directo sobre la microvasculatura sigue siendo incierto en pacientes con angina microvascular. Algunos estudios muestran un efecto sobre la RFC tanto en pacientes normotensos como hipertensos con angina microvascular, mientras que otros estudios solo muestran un efecto en pacientes hipertensos y no en normotensos. El tratamiento de pacientes con diabetes y una CFR>2.0 con inhibidores de la ECA también ha demostrado ser eficaz para aumentar la CFR medida por ecocardiografía Doppler transtorácica (TTDE), lo que respalda la teoría de que la inhibición de la ECA podría tener un efecto directo en la microvasculatura. En estudios con animales, la inhibición de la ECA ha demostrado la capacidad de prevenir la remodelación vascular adversa disociada de su efecto reductor de la presión arterial. Se cree que el tratamiento con inhibidores de la ECA está asociado con cambios vasculares en pacientes con CAD. Sin embargo, los ensayos clínicos han mostrado resultados discrepantes con respecto a la reducción de los puntos finales duros con la inhibición de la ECA en pacientes con CAD de alto riesgo. No está claro si la inhibición de la ECA tiene un efecto directo sobre la microvasculatura en pacientes normotensos con angina microvascular.

La disfunción endotelial evaluada por la dilatación mediada por el endotelio dependiente del flujo (FMD) se asocia con factores de riesgo cardiovascular y es más prominente en las mujeres. La fiebre aftosa predice eventos cardiovasculares a largo plazo en sujetos sanos. El tratamiento con la mayoría de los tipos de inhibidores de la ECA mejora la FMD que se muestra en estudios con pacientes con síndrome X, enfermedad de las arterias coronarias e hipertensión y en ancianos sanos. Sin embargo, el tratamiento con enalapril no mostró ningún efecto sobre la fiebre aftosa.

OBJETIVO El objetivo de este estudio es explorar los efectos del tratamiento a largo plazo con inhibidores de la ECA sobre la microvasculatura y la función endotelial evaluada por la reserva de flujo coronario (CFR) por ecocardiografía transtorácica y dilatación mediada por flujo (FMD) en pacientes normotensos con disfunción microvascular (CFR <2.2) y Angina de Pecho pero NO-CAD.

HIPÓTESIS El tratamiento con inhibidores de la ECA revierte la remodelación microvascular y la disfunción endotelial en pacientes con disfunción microvascular y angina de pecho pero NO-CAD, mejorando así la función microvascular y reduciendo los síntomas.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN El estudio es un estudio de intervención aleatorizado, doble ciego. Se reclutaron 72 pacientes con disfunción microvascular evaluada por TTDE como un CFR <2.2 de la cohorte iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (mujeres con angina pero sin CAD obstructiva examinadas con TTDE CFR), Región de Zelanda. Los pacientes con hipertensión serán excluidos del estudio.

Los pacientes serán aleatorizados al grupo 1 o 2:

1. Grupo 1: Inhibidor de la ECA oral durante 6±1,5 meses
2. Grupo 2: Placebo oral equivalente durante 6±1,5 meses Los exámenes y mediciones se realizarán al inicio y después de 6±1,5 meses. Además, hay 2 posibles visitas de control de la presión arterial (PA)/función renal dependiendo de cuántos aumentos de dosis de medicamento de tratamiento sean necesarios para el paciente individual. Mensualmente se realizarán llamadas de cumplimiento y control de eventos adversos y el paciente también puede contactarnos ante cualquier inquietud.

La participación en el estudio es de 6±1,5 meses. 24 horas antes de las mediciones finales, se interrumpirá el tratamiento con ramipril. El tratamiento con ramipril se añadirá al tratamiento habitual.

PROCEDIMIENTO DE ALEATORIZACIÓN Los pacientes se distribuirán aleatoriamente en 2 grupos iguales que recibirán ramipril o placebo. La aleatorización la realiza la farmacia (Glostrup Apotek). ACIM (Efecto de la inhibición de la ECA en la función microvascular en mujeres con disfunción microvascular evaluada) Los números de identificación (ACIM1-72) se asignan por igual al tratamiento con placebo o ramipril mediante aleatorización simple.

La aleatorización está oculta en un documento sellado en un sobre opaco y solo puede revelarse al final del estudio. Para pacientes individuales en los que se produzca un evento adverso grave, el patrocinador o el investigador se comunicará con la farmacia para revelar el tipo de medicamento. El sobre sellado se guardará bajo llave en un gabinete en la oficina del patrocinador.

El patrocinador, el investigador, el asistente de investigación y los pacientes no sabrán a qué grupo de aleatorización pertenecen los pacientes. Los números de identificación (ACIM1-72) se asignarán a los pacientes en un orden consecutivo.

MEDICINA DE PRUEBA Y CIEGO La medicación del estudio será preparada por la farmacia (Glostrup Apotek) de manera doble ciego. El medicamento se entregará en frascos que contienen tabletas de placebo de 50/100 x 5 mg o ramipril de 5 mg (Ramipril®, Hexal) y tanto los envases de los frascos como las tabletas son indistinguibles. Las tabletas se producen con una muesca sensible a la presión y se pueden dividir en mitades iguales. Los envases de botellas se etiquetarán con un número de identificación del estudio ACIM1-ACIM72 (número de identificación/número de tratamiento), el número de lote y/o código para identificar el contenido y la operación de envasado, el nombre de la investigadora Marie Michelsen/asistente de investigación y el número de teléfono móvil. , forma farmacéutica, vía de administración, cantidad de unidades de dosificación, indicación de uso: "ensayo clínico", las condiciones de conservación, período de uso (fecha de caducidad) y etiqueta de advertencia: "mantener fuera del alcance de los niños". Las instrucciones de uso se harán en un prospecto de acuerdo con la dosis individual debido a la diferente dosis final después de las titulaciones.

Tanto en el grupo de placebo como en el de ramipril, la medicación comenzará con 2,5 mg (BP<130) o 5 mg (BP>130) al día. Después de 2-3 semanas, la dosis se duplica a 5 mg o 10 mg, a menos que la presión arterial esté por debajo de 115 mmHg. Si la presión arterial sigue siendo superior a 115 mmHg para los pacientes, la dosis de tratamiento aumentada a 5 mg se duplicará a 10 mg en la tercera visita. En cada visita se controlará la presión arterial y la función renal (ver fig. 1). Si los pacientes presentan síntomas de hipotensión (mareos, síncope o pulso elevado), se reducirá la dosis del tratamiento y/o se interrumpirá el tratamiento para reducir la presión arterial o, si es necesario, se interrumpirá el tratamiento con ramipril.

Si no se toleran los inhibidores de la ECA orales, se suspenderá el tratamiento. En cuanto a la exclusión por interrupción del tratamiento, consulte "criterios de retirada".

Los pacientes que toman una dosis de

• 2,5 mg tomará medio comprimido al día
• 5 mg tomará una tableta entera al día
• 10 mg se tomarán dos tabletas al día Los pacientes serán titulados de la misma manera, independientemente del medicamento que estén tomando. Para cada estudio, el medicamento con número de identificación está disponible para la titulación ascendente. Los pacientes recibirán la cantidad adecuada de frascos según el nivel de dosis aumentado (anexo 1).

Los pacientes serán titulados y monitoreados por un asistente de investigación, por lo que el investigador que realiza la medida del criterio de valoración principal desconoce la dosis final del tratamiento. En caso de eventos/reacciones adversas o eventos/reacciones graves, el asistente de investigación consultará con el patrocinador o un médico del proyecto si es necesario y no con el investigador para evitar que la persona que obtiene el criterio de valoración principal conozca el tipo de medicamento. Solo en caso de sospecha de una reacción grave, el patrocinador o el investigador revelarán el cegamiento del tipo de medicamento llamando a la farmacia, Døgnåbent Glostrup Apotek, con el número de id/cpr del paciente. Con respecto a la exclusión por desenmascaramiento, consulte "criterios de retiro".

El análisis de las mediciones ecocardiográficas para las mediciones primarias y secundarias se realizará como mínimo 1 mes después de la visita inicial y final para que el investigador no tenga conocimiento de las mediciones de la presión arterial durante los exámenes.

El control del cumplimiento se realizará en las visitas y en lo sucesivo cada mes mediante entrevistas estructuradas de preguntas abiertas al paciente (visitas y telefónicas). Además, los pacientes realizarán un diario todos los días de la toma de píldoras y cualquier síntoma (efectos adversos potenciales).

Al final del estudio, el paciente devolverá los envases de píldoras usados ​​con las tabletas restantes dentro. Estos se contarán nuevamente para garantizar el cumplimiento y la precisión de la medicación.