Wpływ hamowania ACE na czynność mikrokrążenia u kobiet z rozpoznaną dysfunkcją mikrokrążenia

TŁO Uważa się, że dławica mikronaczyniowa jest niedokrwieniem mięśnia sercowego spowodowanym dysfunkcją mikrokrążenia. Gdy mikrokrążenie jest zaburzone, przepływ krwi w naczyniach wieńcowych nie zwiększa się wystarczająco, aby zaspokoić zapotrzebowanie na tlen, co prowadzi do niedokrwienia i bólu. W przypadku braku zwężenia głównych tętnic wieńcowych rezerwa przepływu wieńcowego (CFR) odzwierciedla mikrokrążenie wieńcowe. Aż u 50% pacjentów z dławicą piersiową bez obturacyjnej choroby wieńcowej (CAD) występuje upośledzona CFR, co jest silnym predyktorem złego rokowania sercowo-naczyniowego. Ponadto wykazano, że CFR jest związana z konwencjonalnymi czynnikami ryzyka; wśród tych nadciśnienia tętniczego.

Leczenie inhibitorami ACE pacjentów z dusznicą bolesną i/lub samoistnym nadciśnieniem tętniczym bez zwężenia w koronarografii poprawia CFR mierzoną inwazyjnie metodą Dopplera Guidewire lub metodą chromatografii gazowej, co sugeruje wpływ hamowania ACE na mikronaczynia. Badania oceniające wpływ hamowania ACE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i łagodną chorobą wieńcową z CFR ocenianą za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały rozbieżne wyniki. W jednym badaniu wykazano poprawę przepływu krwi w mięśniu sercowym zarówno w stanie spoczynku, jak iw przekrwieniu, w innym zwiększono rezerwę perfuzji mięśnia sercowego po leczeniu, a w trzecim nie wykazano żadnego znaczącego efektu. Czy obserwowany wpływ na CFR jest pośrednio związany z leczeniem nadciśnienia tętniczego lub jeśli hamowanie ACE ma bezpośredni wpływ na mikronaczynia u pacjentów z dusznicą mikronaczyniową, nadal nie jest pewne. Niektóre badania wykazują wpływ na CFR zarówno u pacjentów z dławicą mikrokrążeniową, zarówno z prawidłowym, jak i nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy inne badania wykazują wpływ tylko u pacjentów z nadciśnieniem, a nie u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem. Leczenie pacjentów z cukrzycą i CFR>2,0 za pomocą inhibitora ACE okazało się również skuteczne w zwiększaniu CFR mierzonego przez przezklatkową echokardiografię dopplerowską (TTDE), co potwierdza teorię, że hamowanie ACE może mieć bezpośredni wpływ na mikronaczynia. W badaniach na zwierzętach hamowanie ACE wykazało zdolność zapobiegania niekorzystnej przebudowie naczyń w związku z jego działaniem obniżającym ciśnienie krwi. Uważa się, że leczenie inhibitorami ACE jest związane ze zmianami naczyniowymi u pacjentów z CAD. Jednak badania kliniczne wykazały rozbieżne wyniki dotyczące redukcji twardych punktów końcowych za pomocą hamowania ACE u pacjentów z CAD wysokiego ryzyka. Nie jest jasne, czy hamowanie ACE ma bezpośredni wpływ na układ mikrokrążenia u pacjentów z dławicą piersiową z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.

Dysfunkcja śródbłonka oceniana za pomocą zależnego od przepływu rozszerzenia śródbłonka zależnego od przepływu (FMD) jest związana z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i jest bardziej widoczna u kobiet. FMD przewiduje długoterminowe zdarzenia sercowo-naczyniowe u zdrowych osób. Leczenie większością typów inhibitorów ACE poprawia FMD, co wykazano w badaniach z udziałem pacjentów z zespołem X, chorobą wieńcową i nadciśnieniem tętniczym oraz u zdrowych osób starszych. Jednak leczenie enalaprylem nie wykazało wpływu na pryszczycę.

CEL Celem tego badania jest zbadanie wpływu długotrwałego leczenia inhibitorem ACE na mikronaczynia i funkcję śródbłonka ocenianą na podstawie rezerwy przepływu wieńcowego (CFR) za pomocą echokardiografii przezklatkowej i dylatacji zależnej od przepływu (FMD) u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem i dysfunkcją mikrokrążenia (CFR) <2,2) i dławica piersiowa, ale BEZ CAD.

HIPOTEZA Leczenie inhibitorami ACE odwraca przebudowę mikrokrążenia i dysfunkcję śródbłonka u pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia i dławicą piersiową, ale NO-CAD, poprawiając w ten sposób czynność mikrokrążenia i zmniejszając objawy.

PROJEKT BADAŃ Badanie jest randomizowanym badaniem interwencyjnym z podwójnie ślepą próbą. 72 pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia ocenianą przez TTDE jako CFR <2,2 rekrutowano z kohorty iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (kobiety z dusznicą bolesną, ale bez obturacyjnej CAD badanej za pomocą TTDE CFR), Region Zelandia. Pacjenci z nadciśnieniem będą wykluczeni z badania.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy 1 lub 2:

1. Grupa 1: Doustny inhibitor ACE przez 6±1,5 miesiąca
2. Grupa 2: Doustne placebo dopasowane przez 6 ± 1,5 miesiąca Badania i pomiary zostaną przeprowadzone na początku badania i po 6 ± 1,5 miesiąca. Ponadto możliwe są 2 wizyty kontrolne dotyczące ciśnienia krwi (BP)/czynności nerek, w zależności od tego, ile dawek leku należy zwiększyć u danego pacjenta. Wezwania do przestrzegania przepisów i kontrola zdarzeń niepożądanych będą odbywać się co miesiąc, a pacjent może również kontaktować się z nami w przypadku jakichkolwiek wątpliwości.

Udział w badaniu wynosi 6±1,5 miesiąca. 24 godziny przed końcowymi pomiarami Leczenie ramiprylem zostanie przerwane. Leczenie ramiprylem będzie uzupełnieniem zwykłego leczenia.

PROCEDURA RANDOMIZACJI Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 2 równych grup otrzymujących ramipryl lub placebo. Randomizację przeprowadza apteka (Glostrup Apotek). ACIM (Wpływ hamowania ACE na czynność mikrokrążenia u kobiet z rozpoznaną dysfunkcją mikrokrążenia) Numery Id (ACIM1-72) są równo przydzielane do leczenia placebo lub ramiprylem przy użyciu prostej randomizacji.

Randomizacja jest ukryta w dokumencie zapieczętowanym w nieprzezroczystej kopercie i może zostać ujawniona dopiero pod koniec badania. W przypadku pojedynczych pacjentów w przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego sponsor lub badacz skontaktuje się z apteką w celu ujawnienia rodzaju leku. Zapieczętowana koperta zostanie zamknięta w szafce w biurze sponsora.

Sponsor, badacz, asystent badawczy i pacjenci nie będą wiedzieli, do której grupy randomizacyjnej należą pacjenci. Numery identyfikacyjne (ACIM1-72) zostaną przydzielone pacjentom w kolejności.

MEDYCYNA PRÓBNA I ZAŚLEPIENIE Badane leki będą przygotowywane przez aptekę (Glostrup Apotek) w sposób podwójnie zaślepiony. Leki będą dostarczane w butelkach zawierających 50/100 x 5 mg tabletek placebo lub 5 mg ramiprylu (Ramipril®, Hexal), a pojemniki na butelki i tabletki są nie do odróżnienia. Tabletki są produkowane z nacięciem wrażliwym na nacisk i można je podzielić na równe połowy. Pojemniki na butelki będą oznakowane numerem identyfikacyjnym badania ACIM1-ACIM72 (numer identyfikacyjny/numer zabiegu), numerem serii i/lub kodem w celu identyfikacji zawartości i operacji pakowania, nazwiskiem badacza Marie Michelsen/asystentem naukowym i numerem telefonu komórkowego , farmaceutyczna postać dawkowania, droga podania, ilość jednostek dawkowania, wskazanie stosowania: „badanie kliniczne”, warunki przechowywania, okres stosowania (data ważności) oraz etykieta ostrzegawcza: „przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci”. Wskazówki dotyczące stosowania zostaną zamieszczone w ulotce według indywidualnego dawkowania ze względu na różne dawki końcowe po miareczkowaniu.

Zarówno w grupie otrzymującej placebo, jak i ramipryl leczenie rozpocznie się od 2,5 mg (BP<130) lub 5 mg (BP>130) na dobę. Po 2-3 tygodniach dawkę podwaja się do 5 mg lub 10 mg, chyba że ciśnienie krwi spadnie poniżej 115 mmHg. Jeśli ciśnienie krwi będzie nadal wyższe niż 115 mmHg u pacjentów, u których dawka zostanie zwiększona do 5 mg, podczas trzeciej wizyty dawka lecznicza zostanie podwojona do 10 mg. Ciśnienie krwi i czynność nerek będą kontrolowane podczas każdej wizyty (patrz ryc. 1). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy niedociśnienia tętniczego (zawroty głowy, omdlenia lub przyspieszone tętno), dawka leku zostanie zmniejszona i (lub) zostanie przerwane inne leczenie obniżające ciśnienie krwi lub, jeśli to konieczne, przerwane zostanie leczenie ramiprylem.

Jeśli doustne inhibitory ACE nie będą tolerowane, leczenie zostanie przerwane. Jeśli chodzi o wykluczenie z powodu przerwania leczenia, patrz „kryteria wycofania”.

Pacjenci przyjmujący dawkę

• 2,5 mg to pół tabletki dziennie
• 5 mg to jedna cała tabletka dziennie
• 10 mg to dwie tabletki dziennie Pacjenci będą zwiększani w ten sam sposób, niezależnie od przyjmowanego leku. Dla każdego badania dostępny jest numer identyfikacyjny leku do zwiększania dawki. Pacjenci otrzymają odpowiednią liczbę butelek zgodnie ze zwiększonym poziomem dawki (aneks 1).

Pacjenci będą miareczkowani i monitorowani przez asystenta badawczego, więc badacz dokonujący pomiaru pierwszorzędowego punktu końcowego nie jest świadomy ostatecznej dawki terapeutycznej. W przypadku jakichkolwiek zdarzeń/reakcji niepożądanych lub poważnych zdarzeń/reakcji asystent naukowy skonsultuje się ze sponsorem lub lekarzem projektu, jeśli to konieczne, a nie z badaczem, aby uniknąć świadomości typu leku dla osoby uzyskującej pierwszorzędowy punkt końcowy. Tylko w przypadku podejrzenia poważnej reakcji rodzaj leku zostanie ujawniony przez sponsora lub badacza, dzwoniąc do apteki, Døgnåbent Glostrup Apotek, podając numer identyfikacyjny/reanimacyjny pacjenta. Jeśli chodzi o wykluczenie w celu ujawnienia, patrz „kryteria wycofania”.

Analiza pomiarów echokardiograficznych dla pomiarów pierwotnych i wtórnych zostanie przeprowadzona co najmniej 1 miesiąc po wizycie początkowej i końcowej, więc badacz nie jest świadomy pomiarów ciśnienia krwi podczas badań.

Kontrola przestrzegania zaleceń będzie przeprowadzana podczas wizyt, a następnie co miesiąc, poprzez ustrukturyzowane wywiady z pacjentami z otwartymi pytaniami (wizyty i telefon). Ponadto pacjenci będą codziennie prowadzić dzienniczek przyjmowania tabletek i wszelkich objawów (potencjalnych działań niepożądanych).

Pod koniec badania pacjent zwróci zużyte pojemniki na pigułki z pozostałymi tabletkami. Zostaną one policzone ponownie, aby zapewnić zgodność i dokładność leczenia.