Effet de l'inhibition de l'ECA sur la fonction microvasculaire chez les femmes présentant une dysfonction microvasculaire évaluée

CONTEXTE L'angor microvasculaire est proposé comme étant une ischémie myocardique causée par un dysfonctionnement microvasculaire. Lorsque la microvascularisation est dysfonctionnelle, le flux sanguin dans les vaisseaux coronaires n'augmente pas suffisamment pour répondre à la demande en oxygène, ce qui entraîne une ischémie et des douleurs. En l'absence de sténose des principales artères coronaires, la réserve de flux coronaire (CFR) reflète la microcirculation coronarienne. Jusqu'à 50 % des patients souffrant d'angine de poitrine et sans maladie coronarienne obstructive (CAD) ont une CFR altérée, ce qui est un puissant prédicteur d'un mauvais pronostic cardiovasculaire. En outre, il a été démontré que le CFR est associé à des facteurs de risque conventionnels ; parmi ces hypertendus.

Le traitement par inhibiteur de l'ECA des patients souffrant d'angine de poitrine et/ou d'hypertension essentielle et sans sténose sur l'angiographie coronarienne améliore le CFR mesuré de manière invasive par Doppler Guidewire ou chromatographie en phase gazeuse suggérant un effet de l'inhibition de l'ECA sur la microvasculature. Les études évaluant l'effet de l'inhibition de l'ECA chez les patients atteints de maladie coronarienne hypertendue et légère avec CFR évalués par tomographie par émission de positrons (TEP) ont montré des résultats divergents. Une étude a montré une amélioration du débit sanguin myocardique au repos et hyperémique, une autre a montré une augmentation de la réserve de perfusion myocardique après le traitement et une troisième n'a montré aucun effet significatif. Si l'effet observé sur le CFR est indirectement médié par le traitement de l'hypertension ou si l'inhibition de l'ECA a un effet direct sur la microvascularisation reste incertain chez les patients souffrant d'angor microvasculaire. Certaines études montrent un effet sur le CFR à la fois chez les patients normotendus et hypertendus souffrant d'angor microvasculaire alors que d'autres études ne montrent un effet que chez les patients hypertendus et non chez les normotendus. Le traitement des patients atteints de diabète et d'un CFR> 2,0 avec un inhibiteur de l'ECA s'est également avéré efficace pour augmenter le CFR mesuré par échocardiographie Doppler transthoracique (TTDE) soutenant la théorie selon laquelle l'inhibition de l'ECA pourrait avoir un effet direct sur la microvasculature. Dans des études animales, l'inhibition de l'ECA a montré sa capacité à prévenir le remodelage vasculaire indésirable dissocié de son effet hypotenseur. On pense que le traitement par inhibiteur de l'ECA est associé à des modifications vasculaires chez les patients coronariens. Cependant, les essais cliniques ont montré des résultats discordants concernant la réduction des critères d'évaluation difficiles avec l'inhibition de l'ECA chez les patients coronariens à haut risque. On ne sait toujours pas si l'inhibition de l'ECA a un effet direct sur la microvascularisation chez les patients normotendus souffrant d'angor microvasculaire.

La dysfonction endothéliale évaluée par la dilatation médiée par l'endothélium (FMD) dépendante du flux est associée à des facteurs de risque cardiovasculaire et plus importante chez les femmes. La fièvre aphteuse prédit les événements cardiovasculaires à long terme chez des sujets sains. Le traitement avec la plupart des types d'inhibiteurs de l'ECA améliore la fièvre aphteuse montrée dans les études avec des patients atteints du syndrome X, de maladie coronarienne et d'hypertension et chez des personnes âgées en bonne santé. Cependant, le traitement à l'énalapril n'a pas montré d'effet sur la fièvre aphteuse.

OBJECTIF Le but de cette étude est d'explorer les effets d'un traitement à long terme avec un inhibiteur de l'ECA sur la fonction microvasculaire et endothéliale évaluée par la réserve de flux coronaire (CFR) par échocardiographie transthoracique et la dilatation médiée par le flux (FMD) chez les patients normotendus présentant un dysfonctionnement microvasculaire (CFR <2,2) et angine de poitrine mais PAS de CAD.

HYPOTHÈSE Le traitement par les inhibiteurs de l'ECA annule le remodelage microvasculaire et la dysfonction endothéliale chez les patients présentant une dysfonction microvasculaire et une angine de poitrine mais PAS de CAD, améliorant ainsi la fonction microvasculaire et réduisant les symptômes.

CONCEPTION DE LA RECHERCHE L'étude est une étude interventionnelle randomisée en double aveugle. 72 patientes présentant une dysfonction microvasculaire évaluée par TTDE comme un CFR<2,2 sont recrutées dans la cohorte iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) (femmes souffrant d'angine de poitrine mais sans coronaropathie obstructive examinées avec TTDE CFR), région de Zélande. Les patients hypertendus seront exclus de l'étude.

Les patients seront randomisés dans le groupe 1 ou 2 :

1. Groupe 1 : IEC oral pendant 6±1,5 mois
2. Groupe 2 : placebo oral correspondant pendant 6 ± 1,5 mois Les examens et les mesures seront effectués au départ et après 6 ± 1,5 mois. Il y a en outre 2 visites de contrôle de la pression artérielle (TA)/fonction rénale possibles en fonction du nombre de titrations de médicament de traitement nécessaires pour chaque patient. Les appels de conformité et le contrôle des événements indésirables seront effectués tous les mois et le patient peut également nous contacter pour toute préoccupation.

La participation à l'étude est de 6±1,5 mois. 24 heures avant les mesures finales, le traitement par ramipril sera interrompu. Le traitement par Ramipril sera complémentaire au traitement habituel.

PROCÉDURE DE RANDOMISATION Les patients seront randomisés en 2 groupes égaux recevant soit Ramipril soit un placebo. La randomisation est effectuée par la pharmacie (Glostrup Apotek). Les numéros d'identification ACIM (Effect of ACE-Inhibition on Microvascular Function in Women with Assessed Microvascular Dysfunction) (ACIM1-72) sont attribués de manière égale au placebo ou au traitement par Ramipril en utilisant une simple randomisation.

La randomisation est dissimulée dans un document scellé dans une enveloppe opaque et ne peut être révélée qu'à la fin de l'étude. Pour les patients individuels en cas d'événement indésirable grave, le promoteur ou l'investigateur contactera la pharmacie pour révéler le type de médicament. L'enveloppe scellée sera enfermée dans une armoire au bureau du parrain.

Le promoteur, l'investigateur, l'assistant de recherche et les patients ne sauront pas à quel groupe de randomisation les patients appartiennent. Les numéros d'identification (ACIM1-72) seront attribués aux patients dans un ordre consécutif.

MÉDECINE D'ESSAI ET AVEUGLE La médication de l'étude sera préparée par la pharmacie (Glostrup Apotek) en double aveugle. Les médicaments seront livrés dans des flacons contenant 50/100 comprimés placebo de 5 mg ou 5 mg de Ramipril (Ramipril®, Hexal) et les flacons et les comprimés sont indiscernables. Les comprimés sont produits avec une encoche sensible à la pression et peuvent être divisés en moitiés égales. Les conteneurs de bouteilles seront étiquetés avec un numéro d'identification d'étude ACIM1-ACIM72 (numéro d'identification/numéro de traitement), le numéro de lot et/ou de code pour identifier le contenu et l'opération d'emballage, le nom de l'investigatrice Marie Michelsen/assistante de recherche et le numéro de téléphone portable , la forme pharmaceutique, la voie d'administration, la quantité d'unités de dosage, l'indication d'utilisation : « essai clinique », les conditions de conservation, la durée d'utilisation (date de péremption) et l'étiquette d'avertissement : « tenir hors de portée des enfants ». Le mode d'emploi sera fait sur une notice selon la posologie individuelle en raison des différentes posologies finales après titrations.

Dans le groupe placebo comme dans le groupe Ramipril, la médication commencera par 2,5 mg (BP<130) ou 5 mg (BP>130) par jour. Après 2-3 semaines, la dose est doublée à 5 mg ou 10 mg sauf si la pression artérielle est inférieure à 115 mmHg. Si la pression artérielle continue d'être supérieure à 115 mmHg pour les patients titrés jusqu'à 5 mg, la dose de traitement sera doublée à 10 mg lors de la troisième visite. La tension artérielle et la fonction rénale seront contrôlées à chaque visite (voir fig. 1). Si les patients présentent des symptômes d'hypotension (vertiges, syncope ou pouls élevé), la dose de traitement sera réduite et/ou les autres traitements antihypertenseurs seront interrompus ou, si nécessaire, le traitement par ramipril sera interrompu.

Si les IEC oraux ne sont pas tolérés, le traitement sera arrêté. En ce qui concerne l'exclusion pour l'arrêt du traitement, veuillez consulter les "critères de retrait".

Les patients prenant une dose de

• 2,5 mg prendra un demi-comprimé par jour
• 5 mg prendra un comprimé entier par jour
• 10 mg prendront deux comprimés par jour. Les patients seront titrés de la même manière, quel que soit le médicament qu'ils prennent. Pour chaque étude, un médicament avec numéro d'identification pour une titration supérieure est disponible. Les patients recevront la quantité appropriée de flacons en fonction du niveau de dose augmenté (annexe 1).

Les patients seront titrés et surveillés par un assistant de recherche afin que l'investigateur effectuant la mesure du critère d'évaluation principal ne soit pas au courant de la dose de traitement finale. En cas d'événements/réactions indésirables ou d'événements/réactions graves, l'assistant de recherche s'entretiendra avec le promoteur ou un médecin du projet si nécessaire et non avec l'investigateur pour éviter que la personne obtienne le critère d'évaluation principal. Ce n'est qu'en cas de suspicion de réaction grave que le type de médicament sera levé par le promoteur ou l'investigateur en appelant la pharmacie, Døgnåbent Glostrup Apotek, avec le numéro d'identification/cpr du patient. En ce qui concerne l'exclusion pour levée de l'aveugle, veuillez consulter les "critères de retrait".

L'analyse des mesures échocardiographiques pour les mesures primaires et secondaires sera effectuée au moins 1 mois après la visite initiale et finale afin que l'investigateur ne soit pas au courant des mesures de la pression artérielle pendant les examens.

Le contrôle de l'observance sera effectué lors des visites et par la suite chaque mois par des entretiens structurés avec des questions ouvertes (visites et téléphone).

À la fin de l'étude, le patient retournera les piluliers usagés avec les comprimés restants à l'intérieur. Ceux-ci seront comptés à nouveau pour assurer l'observance et l'exactitude des médicaments.