Effekt av ACE-hemming på mikrovaskulær funksjon hos kvinner med vurdert mikrovaskulær dysfunksjon

BAKGRUNN Mikrovaskulær angina er foreslått å være myokardiskemi forårsaket av mikrovaskulær dysfunksjon. Når mikrovaskulaturen ikke fungerer, øker ikke blodstrømmen i koronarkarene tilstrekkelig til å møte oksygenbehovet som fører til iskemi og smerte. I fravær av stenose av store koronararterier, reflekterer koronar strømningsreserve (CFR) koronar mikrosirkulasjon. Opptil 50 % av pasientene med angina og ingen obstruktiv koronararteriesykdom (CAD) har svekket CFR, som er en sterk prediktor for dårlig kardiovaskulær prognose. Videre har CFR vist seg å være assosiert med konvensjonelle risikofaktorer; blant disse hypertensjon.

ACE-hemmerbehandling av pasienter med Angina Pectoris og/eller essensiell hypertensjon og ingen stenose på koronar angiogram forbedrer CFR målt invasivt med Doppler Guidewire eller gasskromatografi, noe som tyder på en effekt av ACE-hemming på mikrovaskulaturen. Studier som vurderer effekten av ACE-hemming hos hypertensive og milde koronararteriepasienter med CFR vurdert ved positronemisjonstomografi (PET) viste divergerende resultater. En studie viste en forbedring av både hvilende og hyperemisk myokardblodstrøm, en annen viste økt myokardperfusjonsreserve etter behandling og en tredje viste ingen signifikant effekt. Det er fortsatt usikkert om effekten sett på CFR er indirekte mediert via behandling av hypertensjon eller om ACE-hemming har en direkte effekt på mikrovaskulaturen hos pasienter med mikrovaskulær angina. Noen studier viser en effekt på CFR hos både normotensive og hypertensive pasienter med mikrovaskulær angina, mens andre studier kun viser en effekt hos hypertensive pasienter og ikke hos normotensive. Behandling av pasienter med diabetes og en CFR>2.0 med ACE-hemmer har også vist seg effektiv i å øke CFR målt ved transthorax Doppler ekkokardiografi (TTDE) som støtter teorien om at ACE-hemming kan ha en direkte effekt på mikrovaskulaturen. I dyrestudier har ACE-hemming vist evne til å forhindre uønsket vaskulær remodellering dissosiert til dens blodtrykkssenkende effekt. Behandling med ACE-hemmere antas å være assosiert med vaskulære endringer hos CAD-pasienter. Imidlertid har kliniske studier vist avvikende resultater angående reduksjon av harde endepunkter med ACE-hemming hos høyrisiko-CAD-pasienter. Det er fortsatt uklart om ACE-hemming har en direkte effekt på mikrovaskulaturen hos normotensive pasienter med mikrovaskulær angina.

Endoteldysfunksjon vurdert ved Flow-dependent endotelium-mediert dilatasjon (FMD) er assosiert med kardiovaskulære risikofaktorer og mer fremtredende hos kvinner. FMD forutsier langsiktige kardiovaskulære hendelser hos friske personer. Behandling med de fleste typer ACE-hemmere forbedrer MKS vist i studier med pasienter med syndrom X, koronararteriesykdom og hypertensjon og hos friske eldre. Enalapril-behandling viste imidlertid ingen effekt på MKS.

FORMÅL Målet med denne studien er å utforske effekter av langtidsbehandling med ACE-hemmer på mikrovaskulatur og endotelfunksjon vurdert ved koronar strømningsreserve (CFR) ved transthorax ekkokardiografi og strømningsmediert dilatasjon (FMD) hos normotensive pasienter med mikrovaskulær dysfunksjon (CFR). <2.2) og Angina Pectoris men NO-CAD.

HYPOTESE Behandling med ACE-hemmer reverserer mikrovaskulær remodellering og endotelial dysfunksjon hos pasienter med mikrovaskulær dysfunksjon og angina pectoris men NO-CAD og forbedrer dermed mikrovaskulær funksjon og reduserer symptomer.

FORSKNINGSDESIGN Studien er en randomisert dobbeltblind intervensjonsstudie. 72 pasienter med mikrovaskulær dysfunksjon vurdert av TTDE som en CFR<2,2 er rekruttert fra iPower (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease) kohorten (kvinner med angina men ingen obstruktiv CAD undersøkt med TTDE CFR), Region Sjælland. Pasienter med hypertensjon vil bli ekskludert fra studien.

Pasientene vil bli randomisert til gruppe 1 eller 2:

1. Gruppe 1: Oral ACE-hemmer i 6±1,5 måneder
2. Gruppe 2: Oral matchende placebo i 6±1,5 måneder Undersøkelser og målinger vil bli utført ved baseline og etter 6±1,5 måneder. Det er videre 2 mulige blodtrykk (BP)/nyrefunksjonskontrollbesøk avhengig av hvor mange opptitreringer av behandlingsmedisin som er nødvendig for den enkelte pasient. Samsvarssamtaler og kontroll av uønskede hendelser vil bli foretatt hver måned, og pasienten kan også kontakte oss ved eventuelle bekymringer.

Deltakelse i studien er 6±1,5 måneder. 24 timer før endelige målinger Ramipril-behandlingen vil bli avbrutt. Ramiprilbehandling vil være tillegg til vanlig behandling.

RANDOMISERINGSPROSEDYRE Pasienter vil bli randomisert i 2 like grupper som får enten Ramipril eller placebo. Randomisering gjøres av apoteket (Glostrup Apotek). ACIM (Effect of ACE-inhibition on Microvascular Function in Women with Assessed Microvascular Dysfunction) ID-numre (ACIM1-72) allokeres likt til enten placebo- eller Ramipril-behandling ved bruk av enkel randomisering.

Randomisering er skjult i et dokument forseglet i en ugjennomsiktig konvolutt og kan bare avsløres på slutten av studien. For individuelle pasienter som oppstår en alvorlig uønsket hendelse, vil sponsoren eller etterforskeren kontakte apoteket for å avsløre medisintype. Den forseglede konvolutten vil bli låst i et skap på sponsorkontoret.

Sponsor, utreder, forskningsassistent og pasienter vil ikke ha kunnskap om hvilken randomiseringsgruppe pasientene tilhører ID-nummer (ACIM1-72) som vil bli tildelt pasientene i fortløpende rekkefølge.

PRØVEMEDISIN OG BLINDING Studiemedisin vil bli utarbeidet av apoteket (Glostrup Apotek) på en dobbeltblindet måte. Medisinen vil bli levert i flasker som inneholder 50/100 x 5 mg placebotabletter eller 5 mg Ramipril (Ramipril®, Hexal), og både flaskebeholdere og tabletter kan ikke skilles fra hverandre. Tabletter er produsert med et trykkfølsomt skår og kan deles i like halvdeler. Flaskebeholdere vil merkes med et studie-ID-nummer ACIM1-ACIM72 (identifikasjonsnummer/behandlingsnummer), batch- og/eller kodenummer for å identifisere innhold og emballasjeoperasjon, navnet på etterforskeren Marie Michelsen/forskningsassistent og mobilnummer , farmasøytisk doseringsform, administrasjonsvei, mengde doseringsenheter, indikasjon på bruk: "klinisk utprøving", oppbevaringsbetingelsene, bruksperiode (utløpsdato) og advarselsetikett: "oppbevares utilgjengelig for barn". Bruksanvisningen vil bli lagt til et pakningsvedlegg i henhold til individuell dosering på grunn av forskjellig sluttdosering etter opptitreringer.

Både i placebo- og Ramipril-gruppen vil medisinering starte med enten 2,5 mg (BP<130) eller 5 mg (BP>130) daglig. Etter 2-3 uker dobles dosen til 5 mg eller 10 mg med mindre blodtrykket er under 115 mmHg. Hvis blodtrykket fortsetter å være høyere enn 115 mmHg for pasienter som titreres opp til 5 mg vil behandlingsdosen dobles til 10 mg ved tredje besøk. Blodtrykk og nyrefunksjon vil bli kontrollert ved hvert besøk (se fig. 1). Hvis pasienter har symptomer på hypotensjon (svimmelhet, synkope eller høy puls) vil behandlingsdosen reduseres og/eller annen blodtrykkssenkende behandling avbrytes eller om nødvendig behandling med Ramipril seponeres.

Hvis orale ACE-hemmere ikke tolereres, vil behandlingen avbrytes. Angående eksklusjon for seponering av behandling, se "abstinenskriterier".

Pasienter som tar en dose av

• 2,5 mg vil ta en halv tablett om dagen
• 5 mg vil ta en hel tablett om dagen
• 10 mg vil ta to tabletter daglig. Pasientene vil bli opptitrert på samme måte uavhengig av hvilken medisin de bruker. For hver studie er id-nummer medisiner for opptitrering tilgjengelig. Pasienter vil motta passende mengde flasker i henhold til opptitrert dosenivå (vedlegg 1).

Pasientene vil bli opptitrert og overvåket av en forskningsassistent slik at etterforskeren som foretar det primære endepunktsmålet ikke er klar over den endelige behandlingsdosen. Ved eventuelle uønskede hendelser/reaksjoner eller alvorlige hendelser/reaksjoner vil forskningsassistenten konferere med sponsoren eller en prosjektlege om nødvendig og ikke etterforskeren for å unngå bevissthet om medikamenttype for personen som oppnår primært endepunkt. Kun ved mistanke om alvorlig reaksjon vil medikamenttype avblindes av sponsor eller utreder ved å ringe apoteket, Døgnåbent Glostrup Apotek, med pasient-id/cpr-nummer. Angående ekskludering for avblinding, se "uttakskriterier".

Analyse av ekkokardiografiske målinger for primære og sekundære målinger vil bli gjort minimum 1 måned etter baseline og siste besøk, slik at utrederen ikke er klar over blodtrykksmålinger under undersøkelser.

Kontroll av etterlevelse vil bli foretatt ved besøk og heretter hver måned ved pasientstrukturerte åpne spørsmålsintervjuer (besøk og telefon) Videre vil pasienter hver dag lage dagbok over pilleinntak og eventuelle symptomer (potensielle bivirkninger).

På slutten av studien vil pasienten returnere brukte pillebeholdere med gjenværende tabletter i. Disse vil telles på nytt for å sikre medisinsamsvar og nøyaktighet.