微小血管機能不全と評価された女性における微小血管機能に対するACE阻害の影響

微小血管狭心症は、微小血管の機能不全によって引き起こされる心筋虚血であると考えられている。 微小血管系が機能不全になると、冠状血管内の血流が酸素需要を満たすのに十分に増加せず、虚血や痛みが生じます。 主要な冠動脈に狭窄がない場合、冠血流予備量 (CFR) は冠微小循環を反映します。 狭心症患者で閉塞性冠動脈疾患 (CAD) がない患者の最大 50% は CFR に障害があり、心血管予後不良の強力な予測因子となります。 さらに、CFR は従来の危険因子と関連していることが示されています。これらの高血圧の中には。

狭心症および/または本態性高血圧症で冠動脈造影上狭窄がない患者のACE阻害剤治療は、ドップラーガイドワイヤーまたはガスクロマトグラフィーによって侵襲的に測定されるCFRを改善し、微小血管系に対するACE阻害の効果を示唆している。 陽電子放射断層撮影法（PET）によって評価されたCFRを有する高血圧性および軽度の冠動脈疾患患者におけるACE阻害の効果を評価する研究では、異なる結果が示された。 ある研究では安静時心筋血流と充血性心筋血流の両方の改善が示され、別の研究では治療後の心筋灌流予備力の増加が示され、3番目の研究では有意な効果は示されませんでした。 CFRに見られる効果が高血圧の治療を介して間接的に媒介されるのか、それともACE阻害が微小血管系に直接的な影響を与えるのかは、微小血管狭心症患者では依然として不明である。 一部の研究では微小血管狭心症の正常血圧患者と高血圧患者の両方のCFRに対する効果が示されていますが、他の研究では高血圧患者のみに効果が示されており、正常血圧患者には効果が示されていません。 CFR>2.0の糖尿病患者をACE阻害剤で治療すると、経胸壁ドップラー心エコー検査（TTDE）で測定したCFRの増加に効果的であることが証明されており、ACE阻害が微小血管系に直接影響を与える可能性があるという理論を裏付けている。 動物実験では、ACE阻害は、血圧降下効果とは関係のない有害な血管リモデリングを防止する能力を示しています。 ACE阻害剤による治療は、CAD患者の血管変化と関連していると考えられています。 しかし、臨床試験では、高リスク CAD 患者における ACE 阻害によるハードエンドポイントの減少に関して矛盾した結果が示されています。 ACE阻害が微小血管狭心症の正常血圧患者の微小血管系に直接影響を与えるかどうかは依然として不明である。

血流依存性内皮媒介拡張（FMD）によって評価される内皮機能不全は心血管リスク因子と関連しており、女性でより顕著です。 口蹄疫は、健康な被験者における長期の心血管イベントを予測します。 ほとんどの種類のACE阻害剤による治療は口蹄疫を改善することが、症候群X、冠状動脈疾患、高血圧の患者および健康な高齢者を対象とした研究で示されています。 しかし、エナラプリル治療は口蹄疫に対する影響を示さなかった。

目的 この研究の目的は、微小血管機能不全 (CFR) を有する正常血圧患者における経胸壁心エコー検査による冠血流予備量 (CFR) および血流媒介拡張 (FMD) によって評価される微小血管系および内皮機能に対する ACE 阻害剤による長期治療の効果を調査することです。 <2.2) および狭心症であるが、CAD はありません。

仮説 ACE阻害剤治療は、微小血管機能不全および狭心症の患者における微小血管リモデリングおよび内皮機能不全を回復させるが、NO-CADはそれによって微小血管機能を改善し、症状を軽減する。

研究デザイン この研究は、ランダム化二重盲検介入研究です。 TTDEによってCFR<2.2と評価された微小血管機能不全の患者72名が、ニュージーランド地域のiPower（狭心症およびマイクロベッセル病を有する女性のImProve診断と治療）コホート（狭心症はあるが、TTDE CFRで検査された閉塞性CADがない女性）から募集された。 高血圧患者は研究から除外される。

患者はランダムにグループ 1 または 2 に割り当てられます。

1. グループ 1: ACE 阻害剤を 6±1.5 か月間経口投与
2. グループ２：適合するプラセボを６±１．５ヶ月間経口投与 検査および測定は、ベースライン時および６±１．５ヶ月後に実施される。 さらに、個々の患者に必要な治療薬の漸増量に応じて、血圧 (BP)/腎機能のコントロールのための訪問が 2 回可能です。 コンプライアンスに関する電話と有害事象の管理は毎月行われ、患者も懸念がある場合は私たちに連絡することができます。

研究への参加期間は6±1.5か月です。 最終測定の24時間前にラミプリル治療は中止されます。 ラミプリル治療は通常の治療に追加して行われます。

ランダム化手順 患者は、ラミプリルまたはプラセボのいずれかを投与される 2 つの等しいグループにランダム化されます。 ランダム化は薬局 (Glostrup Apotek) によって行われます。 ACIM (微小血管機能障害が評価された女性における微小血管機能に対する ACE 阻害の影響) ID 番号 (ACIM1 ～ 72) は、単純なランダム化を使用してプラセボまたはラミプリル治療のいずれかに均等に割り当てられます。

無作為化は不透明な封筒に封入された文書に隠されており、研究の終了時にのみ明らかにされます。 重篤な有害事象が発生した個々の患者については、治験依頼者または治験責任医師は薬局に連絡して薬剤の種類を明らかにします。 封をした封筒はスポンサーのオフィスのキャビネットに保管されます。

治験依頼者、研究者、研究助手、および患者は、患者がどのランダム化グループに属しているかを知りません。ID 番号 (ACIM1 ～ 72) が連続した順序で患者に割り当てられます。

治験薬と盲検治験薬は薬局 (Glostrup Apotek) によって二重盲検法で調製されます。 薬剤は、50/100 x 5 mg プラセボ錠剤または 5 mg ラミプリル (Ramipril®、Hexal) が入ったボトルで提供され、ボトル容器と錠剤はどちらも区別できません。 タブレットは感圧式スコアノッチを使用して製造されており、均等に半分に分割できます。 ボトル容器には、研究 ID 番号 ACIM1 ～ ACIM72 (識別番号/治療番号)、内容物と包装作業を識別するためのバッチ番号および/またはコード番号、研究者マリー ミシェルセン/研究助手の名前、および携帯電話番号がラベル付けされます。 、医薬品の剤形、投与経路、投与単位の量、使用の適応：「臨床試験」、保管条件、使用期間（使用期限）および警告ラベル：「小児の手の届かないところに保管する」。 漸増後の最終投与量は異なるため、使用方法は個々の投与量に応じてリーフレットに作成されます。

プラセボ群とラミプリル群の両方で、投薬は毎日 2.5 mg (血圧 <130) または 5 mg (血圧 > 130) から開始します。 2～3週間後、血圧が115 mmHg未満でない限り、用量を2倍の5 mgまたは10 mgに増量します。 患者の血圧が引き続き 115 mmHg より高い場合は、治療用量を 5 mg に増量し、3 回目の来院時に 2 倍の 10 mg に増量します。 血圧と腎機能は来院ごとに管理されます（図1を参照）。 患者に低血圧の症状（めまい、失神、脈拍の上昇）がある場合は、治療量を減らし、および/または他の血圧降下治療を中止するか、必要に応じてラミプリル治療を中止します。

経口ACE阻害剤が許容されない場合、治療は中止されます。 治療中止の除外については「中止基準」をご覧ください。

以下の用量を服用している患者

• 2.5mgは1日半錠摂取します
• 5mgは1日1錠丸ごと摂取します
• 10 mg を 1 日 2 錠服用します。患者は、服用している薬剤に関係なく、同じ方法で漸増します。 各研究の ID 番号の増量用薬剤が利用可能です。 患者には、漸増用量レベルに応じて適切な量のボトルが投与されます (付録 1)。

患者は研究助手によって増量され、監視されるため、主要エンドポイントの測定を行う研究者は最終的な治療用量を知りません。 有害事象/反応または重篤な事象/反応が発生した場合、主要評価項目を取得する人が薬剤の種類を認識することを避けるため、研究助手は必要に応じて治験責任医師ではなく治験依頼者またはプロジェクト医師と協議します。 重篤な反応が疑われる場合にのみ、治験依頼者または治験責任医師は、患者の ID/CPR 番号を添えて薬局 Døgnåbent Glostrup Apotek に電話することで、薬剤の種類の盲検化を解除します。 盲検解除による除外については「除外基準」をご覧ください。

一次測定および二次測定のための心エコー検査測定の分析は、ベースラインおよび最終来院の少なくとも 1 か月後に行われるため、研究者は検査中の血圧測定を認識しません。

コンプライアンスの管理は、訪問時および今後は毎月、患者の構造化された自由質問インタビュー（訪問および電話）によって行われます。さらに患者は、錠剤の摂取および症状（潜在的な副作用）について毎日日記を作成します。

研究の終了時に、患者は残りの錠剤が入った使用済みの錠剤容器を返却します。 これらは、服薬遵守と正確性を確保するために再度カウントされます。