Fase 1b/2 undersøgelse af kombinationen af ​​IMCgp100 med Durvalumab og/eller Tremelimumab ved kutant melanom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra alle patienter forud for undersøgelsesprocedurer
3. Patienter med fremskreden non-uveal melanom defineret som inoperabel stadium III eller metastatisk stadium IV sygdom. Patienter med acral eller slimhinde melanom er acceptable. Patienter med melanom af ukendt primær er acceptable for fase 1b eskaleringskohorter (arme 1 til 5), men er udelukket i fase 2. BEMÆRK: Patienter med diagnosen UM er udelukket fra alle kohorter
4. Fase 1b (arm 4 og arm 5) og fase 2: Patienter med sygdomsprogression efter påbegyndelse af behandling med en godkendt PD-(L)1-hæmmer. Patienter med BRAF-mutationer bør være refraktære over for godkendt BRAF-hæmmer, hvis det er klinisk muligt. CTLA 4-hæmningsterapi er acceptabel som en tidligere behandlingslinje eller i kombination med anti-PD-(L)1-terapi. For fase 2 er ingen forudgående kemoterapi i avanceret indstilling tilladt
5. Fase 1b arme 1-3: ingen begrænsning på tidligere behandling
6. HLA-A*02:01 positiv ved central assay eller ved en 510K godkendt assay kørt i CLIA-certificeret laboratorium
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder
9. Kun fase 2-kohorter: Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier. Patienter indskrevet i fase 1b-kohorter kan have enten målbar eller kun ikke-målbar sygdom (dvs. kun ikke-mållæsion)
10. Kun fase 1b (arm 4) og fase 2 kohorter: Patienter skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi (dvs. må ikke også være en mållæsion ELLER hvis en mållæsion skal være > 2 cm), og være kandidat til tumorbiopsi efter den behandlende institutions retningslinjer. BEMÆRK: Fase 1b arme 1-3 og 5 patienter er ikke forpligtet til at have sygdom tilgængelig for biopsi

11. Kun for arm 1-3 (dvs. gælder kun for patienter, der er udpeget til at modtage tebentafusp i kombination med checkpoint-hæmmere): De, der modtager tidligere immunterapi, skal opfylde alle følgende betingelser:

    1. Må ikke have oplevet en immunrelateret bivirkning (irAE), hvor irAE var årsagen til permanent seponering af tidligere immunterapi i det seneste tidligere behandlingsregime
    2. Alle irAE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være forsvundet til ≤ grad 1 eller baseline før screening for denne undersøgelse. Må ikke have oplevet en ≥ Grad 3 immunrelateret AE inden for de seneste 16 uger eller nogen grad 4 livstruende irAE (uanset varighed) eller neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. (BEMÆRK: Patienter med endokrin AE af enhver grad har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke have nogen historie med binyrekrise og være asymptomatiske)
    3. Patienter, der i øjeblikket modtager kronisk kortikosteroidbehandling (længere end 8 ugers varighed) til behandling af allerede eksisterende AE'er, eller patienter med en historie med kronisk kortikosteroidbehandling længere end 8 ugers varighed for AE'er inden for 6 måneder efter screening er udelukket

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af ubehandlede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.
2. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner på undersøgelsesmedicin
3. Anamnese med behandlingsrelateret interstitiel lungesygdom/pneumonitis
4. Nedsat baseline-organfunktion vurderet ud fra laboratorieværdier uden for området.
5. Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion
6. Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom
7. Nylig (< 12 måneders planlagt første dosis af undersøgelsesbehandling) aktiv divertikulitis (fase 1b kombinationsarme)
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling. BEMÆRK: Patienter, der har behov for systemisk antibiotika for infektion, skal have afsluttet behandlingen før planlagt første dosis af undersøgelsesbehandling
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Testning for HIV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret, eller hvis det kræves af lokal lovgivning
10. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion, der i øjeblikket kræver medicinsk intervention, i henhold til institutionel protokol. Testning for HBV- eller HCV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret, eller patienten har en historie med HBV- eller HCV-infektion, der kræver behandling med en aktuelt ukendt status. Anamnese med behandlet hepatitis er ikke udelukkende
11. Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år efter afslutning af behandlingen; fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling; og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type
12. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forhindre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer, overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer eller fortolkning af undersøgelsesresultater
13. Systemisk anti-cancerterapi inden for 2 uger efter den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For cytotoksiske midler, der har større forsinket toksicitet og enhver tidligere immunterapitilgang, er 3 uger indiceret som udvaskningsperiode
14. Tilstedeværelse af NCI CTCAE ≥ Grad 2 toksicitet (undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som er udelukket, hvis ≥ NCI CTCAE Grad 3) på grund af tidligere cancerbehandling

15. Systemisk behandling med steroider eller ethvert andet immunsuppressivt stofbrug inden for 4 uger efter den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med følgende undtagelser:

    1. Behandling for velkontrolleret og asymptomatisk binyrebarkinsufficiens er tilladt, men erstatningsdosis er begrænset til prednison ≤ 12 mg dagligt eller tilsvarende.
    2. Lokale steroidbehandlinger (f.eks. optisk, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin) er acceptable
    3. Præmedicinering for allergi over for kontrastreagens eller præmedicineringsregime indledt efter protokol
    4. Steroider til behandling af CNS-metastaser > 2 uger før den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandling
16. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
17. Større operation som defineret af investigator inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af palliativ strålebehandling til et begrænset område, såsom til behandling af knoglesmerter eller en fokalt smertefuld tumormasse
19. Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 uger før start eller undersøgelsesbehandling. BEMÆRK: Patienter skal have afsluttet behandlingen med hæmatopoietiske kolonistimulerende faktorer mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen gives. Et erythroidstimulerende middel er tilladt, så længe det blev påbegyndt mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienten ikke er afhængig af transfusion af røde blodlegemer
20. Gravide eller ammende kvinder
21. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, medmindre de bruger højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen, og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 1 uge efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge.
22. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller bruge dobbeltbarriere præventionsmetode og må ikke donere sæd fra indskrivning gennem behandling og i 3 måneder efter administration af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
23. Patienter, der er pårørende eller afhængige af investigator