Studio di fase 1b/2 sulla combinazione di IMCgp100 con Durvalumab e/o Tremelimumab nel melanoma cutaneo

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto da tutti i pazienti prima di qualsiasi procedura dello studio
3. Pazienti con melanoma non uveale avanzato definito come stadio III non resecabile o malattia metastatica allo stadio IV. I pazienti con melanoma acrale o della mucosa sono accettabili. I pazienti con melanoma di origine sconosciuta sono accettabili per le coorti di escalation di Fase 1b (bracci da 1 a 5) ma sono esclusi nella Fase 2. NOTA: i pazienti con diagnosi di UM sono esclusi da tutte le coorti
4. Fase 1b (braccio 4 e braccio 5) e fase 2: pazienti con progressione della malattia dopo l'inizio del trattamento con un inibitore PD-(L)1 approvato. I pazienti con mutazioni BRAF devono essere refrattari all'inibitore BRAF approvato se clinicamente fattibile. La terapia di inibizione del CTLA 4 è accettabile come linea terapeutica precedente o in combinazione con la terapia anti-PD-(L)1. Per la fase 2, non è consentita alcuna precedente chemioterapia in ambito avanzato
5. Fase 1b Armi 1-3: nessuna restrizione sulla terapia precedente
6. HLA-A*02:01 positivo mediante analisi centrale o mediante analisi approvata 510K eseguita in un laboratorio certificato CLIA
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
9. Solo coorti di fase 2: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. I pazienti arruolati nelle coorti di Fase 1b possono avere una malattia misurabile o solo non misurabile (cioè solo lesione non target)
10. Solo coorti di fase 1b (braccio 4) e fase 2: i pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia (ovvero, non deve essere anche una lesione target OPPURE se una lesione target deve essere > 2 cm) ed essere candidati alla biopsia del tumore secondo le linee guida dell'istituto curante. NOTA: i pazienti di Fase 1b Bracci 1-3 e 5 non devono avere la malattia accessibile alla biopsia

11. Solo per i bracci 1-3 (vale a dire, si applica solo ai pazienti assegnati a ricevere tebentafusp in combinazione con inibitori del checkpoint): coloro che ricevono una precedente immunoterapia devono soddisfare tutte le seguenti condizioni:

    1. Non deve aver avuto un evento avverso immuno-correlato (irAE) in cui l'irAE è stato il motivo dell'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente nel regime di trattamento precedente più recente
    2. Tutti gli irAE durante la precedente immunoterapia devono essersi risolti a ≤ Grado 1 o al basale prima dello screening per questo studio. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 nelle ultime 16 settimane o qualsiasi irAE pericoloso per la vita di grado 4 (indipendentemente dalla durata) o evento avverso neurologico o oculare di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. (NOTA: i pazienti con EA endocrino di qualsiasi grado possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva, ma non devono avere una storia di crisi surrenalica ed essere asintomatici)
    3. Sono esclusi i pazienti attualmente in trattamento cronico con corticosteroidi (di durata superiore a 8 settimane) per la gestione di eventi avversi preesistenti o i pazienti con una storia di trattamento cronico con corticosteroidi di durata superiore a 8 settimane per eventi avversi entro 6 mesi dallo screening

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o sintomatiche, malattia leptomeningea o compressione del midollo.
2. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ai farmaci in studio
3. Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite correlata al trattamento
4. Funzione d'organo compromessa al basale valutata da valori di laboratorio fuori range.
5. Malattia cardiaca clinicamente significativa o compromissione della funzione cardiaca
6. Malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune
7. Diverticolite attiva recente (<12 mesi dalla prima dose pianificata del trattamento in studio) (bracci di combinazione di fase 1b)
8. Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica. NOTA: i pazienti che richiedono antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia prima della prima dose pianificata del trattamento in studio
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test per lo stato dell'HIV non è necessario a meno che non sia indicato clinicamente o se richiesto dalla normativa locale
10. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), che attualmente richiede un intervento medico, secondo il protocollo istituzionale. Il test per lo stato di HBV o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o il paziente abbia una storia di infezione da HBV o HCV che richieda un trattamento con uno stato attualmente sconosciuto. La storia dell'epatite trattata non è esclusiva
11. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 2 anni dal completamento del trattamento; tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo
12. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio
13. Terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dalla prima dose pianificata del trattamento in studio. Per gli agenti citotossici che hanno una maggiore tossicità ritardata e qualsiasi precedente approccio immunoterapico, 3 settimane sono indicate come periodo di washout
14. Presenza di tossicità NCI CTCAE ≥ Grado 2 (eccetto alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se ≥ NCI CTCAE Grado 3) dovuta a precedente terapia antitumorale

15. Trattamento sistemico con steroidi o qualsiasi altro uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane dalla prima dose pianificata del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    1. Il trattamento per l'insufficienza surrenalica ben controllata e asintomatica è consentito, ma il dosaggio sostitutivo è limitato a prednisone ≤ 12 mg al giorno o equivalente.
    2. Sono accettabili terapie steroidee locali (p. es., farmaci ottici, oftalmici, intra-articolari o inalatori)
    3. Premedicazione per allergia al reagente di contrasto o regime di premedicazione istituito dal protocollo
    4. Steroidi per la gestione delle metastasi del SNC > 2 settimane prima della prima dose pianificata del trattamento in studio
16. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
17. Intervento chirurgico maggiore come definito dallo sperimentatore entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
18. Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa a un campo limitato, come per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale focalmente dolorosa
19. Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (p. es., G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio o del trattamento in studio. NOTA: i pazienti devono aver completato la terapia con fattori stimolanti le colonie ematopoietiche almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. Un agente stimolante l'eritroide è consentito purché sia ​​stato iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non sia dipendente dalla trasfusione di globuli rossi
20. Donne incinte o che allattano
21. Donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, a meno che non utilizzino contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio, e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 1 settimana dopo la dose finale del prodotto sperimentale; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile.
22. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera e non sono autorizzati a donare lo sperma dall'arruolamento fino al trattamento e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
23. Pazienti che sono parenti o persone a carico dello sperimentatore