Fas 1b/2-studie av kombinationen av IMCgp100 med Durvalumab och/eller Tremelimumab vid kutant melanom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas från alla patienter innan några studieprocedurer påbörjas
3. Patienter med avancerat icke-uvealt melanom definierat som icke-operabelt stadium III eller metastaserande stadium IV-sjukdom. Patienter med akralt eller mukosalt melanom är acceptabla. Patienter med melanom av okänt primärt är acceptabla för fas 1b eskaleringskohorter (arm 1 till 5) men exkluderas i fas 2. OBS! Patienter med diagnosen UM är exkluderade från alla kohorter
4. Fas 1b (arm 4 och arm 5) och fas 2: Patienter med sjukdomsprogression efter påbörjad behandling med en godkänd PD-(L)1-hämmare. Patienter med BRAF-mutationer bör vara refraktära mot godkänd BRAF-hämmare om det är kliniskt genomförbart. CTLA 4-hämningsterapi är acceptabel som en tidigare behandlingslinje eller i kombination med anti-PD-(L)1-terapi. För fas 2 är ingen tidigare kemoterapi i avancerad inställning tillåten
5. Fas 1b armar 1-3: ingen begränsning av tidigare behandling
6. HLA-A*02:01 positiv genom central analys eller genom en 510K godkänd analyskörning i CLIA-certifierat laboratorium
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader
9. Endast fas 2-kohorter: Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier. Patienter som är inskrivna i fas 1b-kohorter kan ha antingen mätbar eller endast icke-mätbar sjukdom (dvs. endast icke-målskada)
10. Endast fas 1b (arm 4) och fas 2-kohorter: Patienterna måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi (dvs. får inte också vara en målskada ELLER om en målskada måste vara > 2 cm) och vara en kandidat för tumörbiopsi enligt den behandlande institutionens riktlinjer. OBS: Fas 1b arm 1-3 och 5 patienter behöver inte ha sjukdom tillgänglig för biopsi

11. Endast för armar 1-3 (dvs. gäller endast för patienter som fått tebentafusp i kombination med checkpoint-hämmare): De som tidigare fått immunterapi måste uppfylla alla följande villkor:

    1. Får inte ha upplevt en immunrelaterad biverkning (irAE) där irAE var orsaken till permanent utsättning av tidigare immunterapi i den senaste tidigare behandlingsregimen
    2. Alla irAEs under tidigare immunterapi måste ha försvunnit till ≤ grad 1 eller baslinje innan screening för denna studie. Får inte ha upplevt en ≥ Grad 3 immunrelaterad AE under de senaste 16 veckorna eller någon grad 4 livshotande irAE (oavsett varaktighet) eller neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. (OBS: Patienter med endokrina biverkningar av vilken grad som helst tillåts anmäla sig om de är stabilt bibehållna på lämplig ersättningsterapi, men får inte ha någon historia av binjurekris och vara asymtomatiska)
    3. Patienter som för närvarande får kronisk kortikosteroidbehandling (längre än 8 veckors varaktighet) för behandling av redan existerande biverkningar, eller patienter med en anamnes på kronisk kortikosteroidbehandling längre än 8 veckor för biverkningar inom 6 månader efter screening är uteslutna

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av obehandlade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), leptomeningeal sjukdom eller sladdkompression.
2. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner på studiemediciner
3. Historik med behandlingsrelaterad interstitiell lungsjukdom/pneumonit
4. Nedsatt baslinjeorganfunktion utvärderad med laboratorievärden utanför intervallet.
5. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion
6. Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom
7. Nyligen (< 12 månader av planerad första dos av studiebehandling) aktiv divertikulit (fas 1b kombinationsarmar)
8. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling. OBS: Patienter som behöver systemisk antibiotika för infektion måste ha avslutat behandlingen före planerad första dos av studiebehandling
9. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Testning för hiv-status är inte nödvändig såvida det inte är kliniskt indicerat eller om det krävs av lokala regler
10. Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion, som för närvarande kräver medicinsk intervention, enligt institutionellt protokoll. Det är inte nödvändigt att testa för HBV- eller HCV-status om det inte är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av HBV- eller HCV-infektion som kräver behandling med för närvarande okänd status. Historik av behandlad hepatit är inte uteslutande
11. Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie. Undantag från denna uteslutning inkluderar följande: maligniteter som behandlades botande och inte har återkommit inom 2 år efter avslutad behandling; fullständigt resekerade hudcancer i basalceller och skivepitelceller; varje malignitet som anses vara indolent och som aldrig har krävt terapi; och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst
12. Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle förhindra patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem, efterlevnad av kliniska studieprocedurer eller tolkning av studieresultat
13. Systemisk anti-cancerterapi inom 2 veckor efter den planerade första dosen av studiebehandlingen. För cytotoxiska medel som har stor fördröjd toxicitet och någon tidigare immunterapimetod, indikeras 3 veckor som tvättperiod
14. Förekomst av NCI CTCAE ≥ Grad 2 toxicitet (förutom alopeci, perifer neuropati och ototoxicitet, vilka är uteslutna om ≥ NCI CTCAE Grad 3) på grund av tidigare cancerbehandling

15. Systemisk behandling med steroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 4 veckor efter den planerade första dosen av studiebehandlingen, med följande undantag:

    1. Behandling för välkontrollerad och asymtomatisk binjurebarksvikt är tillåten, men ersättningsdosering är begränsad till prednison ≤ 12 mg dagligen eller motsvarande.
    2. Lokala steroidterapier (t.ex. optiska, oftalmiska, intraartikulära eller inhalerade läkemedel) är acceptabla
    3. Premedicinering för allergi mot kontrastreagens eller premedicineringsregim inledd enligt protokoll
    4. Steroider för hantering av CNS-metastaser > 2 veckor före den planerade första dosen av studiebehandlingen
16. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling
17. Stor operation enligt definitionen av utredaren inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
18. Strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för palliativ strålbehandling till ett begränsat område, såsom för behandling av skelettsmärta eller en fokalt smärtsam tumörmassa
19. Användning av hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 veckor före start eller studiebehandling. OBS: Patienterna måste ha avslutat behandlingen med hematopoetiska kolonistimulerande faktorer minst 2 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen ges. Ett erytroidstimulerande medel är tillåtet så länge som det påbörjades minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och patienten inte är beroende av transfusion av röda blodkroppar
20. Gravida eller ammande kvinnor
21. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner, såvida de inte använder högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen, och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 1 vecka efter den sista dosen av prövningsprodukten; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare.
22. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller använda preventivmetod med dubbelbarriär och får inte donera spermier från inskrivning till behandling och under 3 månader efter administrering av den sista dosen av studieläkemedlet
23. Patienter som är anhöriga eller anhöriga till utredaren