Estudo de Fase 1b/2 da Combinação de IMCgp100 com Durvalumabe e/ou Tremelimumabe em Melanoma Cutâneo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os pacientes antes de qualquer procedimento do estudo
3. Pacientes com melanoma não uveal avançado definido como estágio III irressecável ou doença metastática em estágio IV. Pacientes com melanoma acral ou mucoso são aceitáveis. Pacientes com melanoma de primário desconhecido são aceitáveis ​​para as coortes de escalonamento da Fase 1b (Grupos 1 a 5), ​​mas são excluídos na Fase 2. NOTA: Os pacientes com diagnóstico de UM são excluídos de todas as coortes
4. Fase 1b (Braço 4 e Braço 5) e Fase 2: Pacientes com progressão da doença após o início do tratamento com um inibidor de PD-(L)1 aprovado. Pacientes com mutações de BRAF devem ser refratários ao inibidor de BRAF aprovado, se clinicamente viável. A terapia de inibição de CTLA 4 é aceitável como uma linha prévia de terapia ou em combinação com terapia anti-PD-(L)1. Para a Fase 2, nenhuma quimioterapia anterior na configuração avançada é permitida
5. Fase 1b Braços 1-3: sem restrição à terapia anterior
6. HLA-A*02:01 positivo por ensaio central ou por um ensaio 510K aprovado executado em laboratório certificado pela CLIA
7. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
9. Apenas coortes de fase 2: os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1. Os pacientes inscritos nas coortes de Fase 1b podem ter doença mensurável ou apenas não mensurável (ou seja, apenas lesão não-alvo)
10. Fase 1b (Braço 4) e coortes de Fase 2 apenas: os pacientes devem ter um local da doença passível de biópsia (ou seja, não deve ser também uma lesão-alvo OU se uma lesão-alvo deve ser > 2 cm) e ser um candidato para biópsia do tumor de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento. OBSERVAÇÃO: os pacientes dos braços 1-3 e 5 da Fase 1b não precisam ter doença acessível à biópsia

11. Apenas para os Grupos 1-3 (ou seja, aplica-se apenas a pacientes designados para receber tebentafusp em combinação com inibidor(es) de checkpoint): Aqueles que receberam imunoterapia prévia devem atender a todas as seguintes condições:

    1. Não deve ter experimentado um evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) em que o irAE foi o motivo da descontinuação permanente da imunoterapia anterior no regime de tratamento anterior mais recente
    2. Todos os irAEs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter resolvido para ≤ Grau 1 ou linha de base antes da triagem para este estudo. Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico de grau ≥ 3 nas últimas 16 semanas ou qualquer EA ir de grau 4 com risco de vida (independentemente da duração) ou EA neurológico ou ocular de qualquer grau durante o recebimento de imunoterapia anterior. (NOTA: Pacientes com EA endócrino de qualquer grau podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada, mas não devem ter histórico de crise adrenal e ser assintomáticos)
    3. Pacientes atualmente recebendo tratamento crônico com corticosteroides (com mais de 8 semanas de duração) para tratamento de EAs pré-existentes, ou pacientes com histórico de tratamento crônico com corticosteroides com mais de 8 semanas de duração para EAs dentro de 6 meses de triagem são excluídos

Critério de exclusão:

1. Presença de metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou sintomáticas, doença leptomeníngea ou compressão medular.
2. Histórico de reações graves de hipersensibilidade aos medicamentos do estudo
3. História de doença pulmonar intersticial/pneumonite relacionada ao tratamento
4. Função de órgão basal prejudicada avaliada por valores laboratoriais fora da faixa.
5. Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada
6. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune
7. Diverticulite ativa recente (< 12 meses da primeira dose planejada do tratamento do estudo) (braços combinados da Fase 1b)
8. Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica. NOTA: Os pacientes que necessitam de antibióticos sistêmicos para infecção devem ter concluído a terapia antes da primeira dose planejada do tratamento do estudo
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste para o status de HIV não é necessário, a menos que seja clinicamente indicado ou se exigido pela regulamentação local
10. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), atualmente requerendo intervenção médica, de acordo com o protocolo institucional. O teste para o status de HBV ou HCV não é necessário, a menos que clinicamente indicado ou o paciente tenha um histórico de infecção por HBV ou HCV que requeira tratamento com status atualmente desconhecido. História de hepatite tratada não é excludente
11. Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos após o término do tratamento; cânceres de pele basocelular e espinocelular completamente ressecados; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
12. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo
13. Terapia anti-câncer sistêmica dentro de 2 semanas da primeira dose planejada do tratamento do estudo. Para agentes citotóxicos que apresentam toxicidade tardia importante e qualquer abordagem de imunoterapia anterior, 3 semanas são indicadas como período de washout
14. Presença de NCI CTCAE ≥ Grau 2 de toxicidade (exceto alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídos se ≥ NCI CTCAE Grau 3) devido a terapia anterior contra o câncer

15. Tratamento sistêmico com esteróides ou qualquer outro uso de medicamento imunossupressor dentro de 4 semanas da primeira dose planejada do tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    1. O tratamento para insuficiência adrenal bem controlada e assintomática é permitido, mas a dosagem de reposição é limitada a prednisona ≤ 12 mg por dia ou equivalente.
    2. Terapias locais com esteróides (por exemplo, medicamentos ópticos, oftálmicos, intra-articulares ou inalatórios) são aceitáveis
    3. Pré-medicação para alergia a reagente de contraste ou regime de pré-medicação instituído por protocolo
    4. Esteróides para controle de metástases do SNC > 2 semanas antes da primeira dose planejada do tratamento do estudo
16. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo
17. Cirurgia de grande porte, conforme definido pelo investigador, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
18. Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção da radioterapia paliativa para um campo limitado, como para o tratamento de dor óssea ou uma massa tumoral dolorosa focalmente
19. Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 semanas antes do início ou tratamento do estudo. NOTA: Os pacientes devem ter concluído a terapia com fatores estimuladores de colônias hematopoiéticas pelo menos 2 semanas antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. Um agente estimulante de eritróides é permitido desde que tenha sido iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente não seja dependente de transfusão de glóbulos vermelhos
20. Mulheres grávidas ou amamentando
21. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado, a menos que estejam usando contracepção altamente eficaz durante o tratamento do estudo, e devem concordar em continuar usando tais precauções por 1 semana após a dose final do produto experimental; a cessação do controle de natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável.
22. Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar método contraceptivo de barreira dupla e não podem doar esperma desde a inscrição até o tratamento e por 3 meses após a administração da última dose do medicamento do estudo
23. Pacientes que são parentes ou dependentes do investigador