Phase-1b/2-Studie zur Kombination von IMCgp100 mit Durvalumab und/oder Tremelimumab bei kutanem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Vor allen Studienverfahren muss von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
3. Patienten mit fortgeschrittenem nicht-uvealem Melanom, definiert als inoperables Stadium III oder metastasiertes Stadium IV. Patienten mit akralem oder mukosalem Melanom sind akzeptabel. Patienten mit Melanom mit unbekanntem Primärtumor sind für Phase-1b-Eskalationskohorten (Arme 1 bis 5) akzeptabel, werden jedoch in Phase 2 ausgeschlossen. HINWEIS: Patienten mit der Diagnose UM sind aus allen Kohorten ausgeschlossen
4. Phase 1b (Arm 4 und Arm 5) und Phase 2: Patienten mit Krankheitsprogression nach Beginn der Behandlung mit einem zugelassenen PD-(L)1-Inhibitor. Patienten mit BRAF-Mutationen sollten gegenüber zugelassenen BRAF-Inhibitoren refraktär sein, sofern dies klinisch möglich ist. Die CTLA4-Inhibitionstherapie ist als vorherige Therapielinie oder in Kombination mit einer Anti-PD-(L)1-Therapie akzeptabel. Für Phase 2 ist keine vorangegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Setting erlaubt
5. Phase 1b Arme 1-3: keine Einschränkung der Vortherapie
6. HLA-A*02:01 positiv durch zentralen Test oder durch einen 510K genehmigten Testlauf in einem CLIA-zertifizierten Labor
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
9. Nur Phase-2-Kohorten: Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 haben. Patienten, die in Phase-1b-Kohorten aufgenommen werden, können entweder eine messbare oder nur eine nicht messbare Erkrankung haben (d. h. nur Nicht-Zielläsion)
10. Nur Phase-1b- (Arm 4) und Phase-2-Kohorten: Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen (d. h. sie dürfen nicht gleichzeitig eine Zielläsion sein ODER wenn eine Zielläsion > 2 cm groß sein muss) und für eine Tumorbiopsie in Frage kommen nach den Richtlinien der behandelnden Institution. HINWEIS: Patienten der Phase 1b der Arme 1-3 und 5 müssen keine für eine Biopsie zugängliche Erkrankung aufweisen

11. Nur für die Arme 1-3 (d. h. gilt nur für Patienten, denen Tebentafusp in Kombination mit Checkpoint-Inhibitor(en) zugewiesen wurde): Diejenigen, die eine vorherige Immuntherapie erhalten, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Es darf kein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) aufgetreten sein, bei dem das irAE der Grund für das dauerhafte Absetzen der vorherigen Immuntherapie im letzten vorherigen Behandlungsschema war
    2. Alle irAEs während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Darf innerhalb der letzten 16 Wochen kein immunvermitteltes AE ≥ Grad 3 oder ein lebensbedrohliches irAE Grad 4 (unabhängig von der Dauer) oder ein neurologisches oder okuläres AE jeglichen Grades während einer vorherigen Immuntherapie erfahren haben. (HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE jeden Grades dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden, aber keine Nebennierenkrise in der Vorgeschichte haben und asymptomatisch sein dürfen)
    3. Patienten, die derzeit eine chronische Kortikosteroidbehandlung (Dauer von mehr als 8 Wochen) zur Behandlung vorbestehender UE erhalten, oder Patienten mit einer Vorgeschichte einer chronischen Kortikosteroidbehandlung von mehr als 8 Wochen Dauer für UE innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening sind ausgeschlossen

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von unbehandelten oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression.
2. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienmedikamente
3. Vorgeschichte einer behandlungsbedingten interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis
4. Beeinträchtigte Grundfunktion der Organe, bewertet durch außerhalb des Bereichs liegende Laborwerte.
5. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion
6. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung
7. Kürzliche (< 12 Monate der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung) aktive Divertikulitis (Phase-1b-Kombinationsarme)
8. Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert. HINWEIS: Patienten, die wegen einer Infektion systemische Antibiotika benötigen, müssen die Therapie vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen haben
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ein Test auf den HIV-Status ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder durch lokale Vorschriften vorgeschrieben
10. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), die derzeit gemäß dem Protokoll der Einrichtung einen medizinischen Eingriff erfordert. Ein Test auf den HBV- oder HCV-Status ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder der Patient hat eine Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion, die eine Behandlung mit derzeit unbekanntem Status erfordert. Die Vorgeschichte einer behandelten Hepatitis ist kein Ausschlusskriterium
11. Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren nach Abschluss der Behandlung nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome; jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat; und vollständig reseziertem Carcinoma in situ jeglicher Art
12. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde
13. Systemische Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung. Für zytotoxische Wirkstoffe mit stark verzögerter Toxizität und einem vorangegangenen Immuntherapie-Ansatz sind 3 Wochen als Auswaschphase angegeben
14. Vorhandensein einer NCI CTCAE-Toxizität ≥ Grad 2 (außer Alopezie, periphere Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ NCI CTCAE-Grad 3) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie

15. Systemische Behandlung mit Steroiden oder Verwendung anderer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Die Behandlung einer gut kontrollierten und asymptomatischen Nebenniereninsuffizienz ist zulässig, aber die Substitutionsdosis ist auf Prednison ≤ 12 mg täglich oder das Äquivalent beschränkt.
    2. Lokale Steroidtherapien (z. B. optische, ophthalmologische, intraartikuläre oder inhalative Medikamente) sind akzeptabel
    3. Prämedikation bei Allergie gegen Kontrastmittel oder Prämedikation gemäß Protokoll
    4. Steroide zur Behandlung von ZNS-Metastasen > 2 Wochen vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung
16. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
17. Größere Operation, wie vom Prüfarzt definiert, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
18. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie auf einen begrenzten Bereich, wie z. B. zur Behandlung von Knochenschmerzen oder einer fokal schmerzhaften Tumormasse
19. Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn oder Studienbehandlung. HINWEIS: Die Patienten müssen die Therapie mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren mindestens 2 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben. Ein Erythrozyten-stimulierendes Mittel ist erlaubt, solange es mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde und der Patient nicht auf eine Transfusion von roten Blutkörperchen angewiesen ist
20. Schwangere oder stillende Frauen
21. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung an, und müssen zustimmen, diese Vorsichtsmaßnahmen für 1 Woche nach der letzten Dosis des Prüfpräparats weiter anzuwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden.
22. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder eine Doppelbarriere-Verhütungsmethode anwenden und dürfen ab der Einschreibung bis zur Behandlung und für 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden
23. Patienten, die Verwandte oder Unterhaltsberechtigte des Prüfarztes sind