Etude de Phase 1b/2 de l'association de l'IMCgp100 avec le Durvalumab et/ou le Tremelimumab dans le Mélanome Cutané

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les patients avant toute procédure d'étude
3. Patients atteints d'un mélanome non uvéal avancé défini comme une maladie de stade III non résécable ou métastatique de stade IV. Les patients atteints de mélanome acral ou muqueux sont acceptables. Les patients atteints d'un mélanome primitif inconnu sont acceptables pour les cohortes d'escalade de la phase 1b (bras 1 à 5) mais sont exclus de la phase 2. REMARQUE : Les patients avec un diagnostic de MU sont exclus de toutes les cohortes
4. Phase 1b (Bras 4 et Bras 5) et Phase 2 : Patients présentant une progression de la maladie après le début d'un traitement avec un inhibiteur PD-(L)1 approuvé. Les patients présentant des mutations de BRAF doivent être réfractaires à l'inhibiteur de BRAF approuvé si cela est cliniquement faisable. Le traitement par inhibition de CTLA 4 est acceptable en tant que ligne de traitement préalable ou en association avec un traitement anti-PD-(L)1. Pour la phase 2, aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre avancé n'est autorisée
5. Phase 1b Arms 1-3 : aucune restriction sur le traitement antérieur
6. HLA-A * 02: 01 positif par test central ou par un test approuvé 510K effectué dans un laboratoire certifié CLIA
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois
9. Cohortes de phase 2 uniquement : les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patients inscrits dans les cohortes de phase 1b peuvent avoir une maladie mesurable ou uniquement non mesurable (c'est-à-dire une lésion non cible uniquement)
10. Cohortes de phase 1b (bras 4) et de phase 2 uniquement : les patients doivent avoir un site de la maladie susceptible d'être biopsié (c'est-à-dire qu'il ne doit pas également être une lésion cible OU si une lésion cible doit être > 2 cm) et être candidat à une biopsie tumorale selon les directives de l'établissement traitant. REMARQUE : les patients de la phase 1b des groupes 1 à 3 et 5 ne sont pas tenus d'avoir une maladie accessible à la biopsie

11. Pour les bras 1 à 3 uniquement (c'est-à-dire, s'applique uniquement aux patients assignés pour recevoir du tebentafasp en association avec un [des] inhibiteur(s) de point de contrôle) : les personnes ayant reçu une immunothérapie antérieure doivent remplir toutes les conditions suivantes :

    1. Ne doit pas avoir subi d'événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) où l'EIir était la raison de l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure dans le schéma de traitement antérieur le plus récent
    2. Tous les irAE lors d'une immunothérapie antérieure doivent avoir été résolus à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude. Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 au cours des 16 dernières semaines ni aucun EI potentiellement mortel de grade 4 (quelle que soit la durée) ou EI neurologique ou oculaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. (REMARQUE : les patients atteints d'EI endocrinien de tout grade sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié, mais ils ne doivent pas avoir d'antécédents de crise surrénalienne et être asymptomatiques)
    3. Les patients recevant actuellement une corticothérapie chronique (de plus de 8 semaines) pour la prise en charge d'EI préexistants, ou les patients ayant des antécédents de corticothérapie chronique de plus de 8 semaines pour des EI dans les 6 mois suivant le dépistage sont exclus

Critère d'exclusion:

1. Présence de métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou symptomatiques, d'une maladie leptoméningée ou d'une compression du cordon.
2. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux médicaments à l'étude
3. Antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonie liée au traitement
4. Fonction organique de base altérée telle qu'évaluée par des valeurs de laboratoire hors plage.
5. Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque
6. Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune
7. Diverticulite active récente (< 12 mois de la première dose prévue du traitement à l'étude) (bras combinés de phase 1b)
8. Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique. REMARQUE : Les patients nécessitant des antibiotiques systémiques pour une infection doivent avoir terminé le traitement avant la première dose prévue du traitement à l'étude
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le test de dépistage du VIH n'est pas nécessaire, sauf indication clinique ou si la réglementation locale l'exige
10. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), nécessitant actuellement une intervention médicale, selon le protocole de l'établissement. Le test de dépistage du VHB ou du VHC n'est pas nécessaire, sauf indication clinique ou si le patient a des antécédents d'infection par le VHB ou le VHC nécessitant un traitement dont le statut est actuellement inconnu. Les antécédents d'hépatite traitée ne sont pas exclusifs
11. Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude. Les exceptions à cette exclusion incluent ce qui suit : les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans suivant la fin du traitement ; les cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués ; toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement ; et carcinome in situ complètement réséqué de tout type
12. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, de conformité aux procédures d'étude clinique ou d'interprétation des résultats de l'étude
13. Traitement anticancéreux systémique dans les 2 semaines suivant la première dose prévue du traitement à l'étude. Pour les agents cytotoxiques qui ont une toxicité retardée majeure et toute approche d'immunothérapie antérieure, 3 semaines sont indiquées comme période de sevrage
14. Présence d'une toxicité NCI CTCAE ≥ Grade 2 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité, qui sont exclues si ≥ NCI CTCAE Grade 3) en raison d'un traitement anticancéreux antérieur

15. Traitement systémique avec des stéroïdes ou tout autre médicament immunosuppresseur utilisé dans les 4 semaines suivant la première dose prévue du traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    1. Le traitement de l'insuffisance surrénalienne bien contrôlée et asymptomatique est autorisé, mais la dose de remplacement est limitée à la prednisone ≤ 12 mg par jour ou l'équivalent.
    2. Les corticothérapies locales (p. ex., médicaments optiques, ophtalmiques, intra-articulaires ou inhalés) sont acceptables
    3. Prémédication pour allergie au réactif de contraste ou régime de prémédication institué selon le protocole
    4. Stéroïdes pour la gestion des métastases du SNC > 2 semaines avant la première dose prévue du traitement à l'étude
16. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
17. Chirurgie majeure telle que définie par l'investigateur dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
18. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative dans un domaine limité, comme pour le traitement de la douleur osseuse ou d'une masse tumorale focalement douloureuse
19. Utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par exemple, G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 semaines avant le début du traitement ou le traitement de l'étude. REMARQUE : Les patients doivent avoir terminé le traitement avec des facteurs de stimulation des colonies hématopoïétiques au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Un agent stimulant les érythroïdes est autorisé tant qu'il a été initié au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et que le patient n'est pas dépendant d'une transfusion de globules rouges.
20. Femmes enceintes ou allaitantes
21. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé, à moins qu'elles n'utilisent une contraception très efficace pendant le traitement à l'étude, et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 1 semaine après la dernière dose du produit expérimental ; l'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable.
22. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception à double barrière et ne sont pas autorisés à donner du sperme depuis l'inscription jusqu'au traitement et pendant les 3 mois suivant l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
23. Patients apparentés ou à charge de l'investigateur