Estudio Fase 1b/2 de la Combinación de IMCgp100 con Durvalumab y/o Tremelimumab en Melanoma Cutáneo

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de cualquier procedimiento del estudio.
3. Pacientes con melanoma no uveal avanzado definido como enfermedad en estadio III no resecable o estadio IV metastásico. Los pacientes con melanoma acral o mucoso son aceptables. Los pacientes con melanoma de origen primario desconocido son aceptables para las cohortes de escalada de Fase 1b (Brazos 1 a 5), ​​pero están excluidos en la Fase 2. NOTA: Los pacientes con diagnóstico de UM están excluidos de todas las cohortes.
4. Fase 1b (Brazo 4 y Brazo 5) y Fase 2: Pacientes con progresión de la enfermedad luego del inicio del tratamiento con un inhibidor de PD-(L)1 aprobado. Los pacientes con mutaciones de BRAF deben ser refractarios al inhibidor de BRAF aprobado si es clínicamente factible. La terapia de inhibición de CTLA 4 es aceptable como una línea de terapia previa o en combinación con la terapia anti-PD-(L)1. Para la Fase 2, no se permite quimioterapia previa en el entorno avanzado
5. Fase 1b Brazos 1-3: sin restricción en la terapia previa
6. HLA-A*02:01 positivo por ensayo central o por un ensayo aprobado 510K realizado en un laboratorio certificado por CLIA
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Solo cohortes de fase 2: los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. Los pacientes inscritos en las cohortes de fase 1b pueden tener una enfermedad medible o solo no medible (es decir, solo lesión no diana)
10. Solo cohortes de Fase 1b (Brazo 4) y Fase 2: los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia (es decir, no debe ser también una lesión diana O si una lesión diana debe ser > 2 cm), y ser candidatos para la biopsia tumoral según las directrices de la institución tratante. NOTA: No se requiere que los pacientes de los brazos 1-3 y 5 de la fase 1b tengan la enfermedad accesible para la biopsia

11. Solo para los Brazos 1-3 (es decir, se aplica solo a los pacientes asignados para recibir tebentafusp en combinación con inhibidores de puntos de control): Aquellos que reciben inmunoterapia previa deben cumplir con todas las condiciones siguientes:

    1. No debe haber experimentado un evento adverso relacionado con el sistema inmunológico (irAE) donde el irAE fue el motivo de la interrupción permanente de la inmunoterapia previa en el régimen de tratamiento anterior más reciente
    2. Todos los irAE mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial antes de la selección para este estudio. No debe haber experimentado un AA relacionado con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 en las últimas 16 semanas o cualquier irAE de grado 4 que ponga en peligro la vida (independientemente de la duración) o un AE neurológico u ocular de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. (NOTA: los pacientes con EA endocrino de cualquier grado pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada, pero no deben tener antecedentes de crisis suprarrenal y estar asintomáticos)
    3. Se excluyen los pacientes que actualmente reciben tratamiento crónico con corticosteroides (más de 8 semanas de duración) para el manejo de EA preexistentes, o pacientes con antecedentes de tratamiento crónico con corticosteroides de más de 8 semanas de duración para EA dentro de los 6 meses posteriores a la selección.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas, enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical.
2. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los medicamentos del estudio
3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis relacionada con el tratamiento
4. Deterioro de la función orgánica de referencia según lo evaluado por valores de laboratorio fuera de rango.
5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca
6. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune
7. Diverticulitis activa reciente (< 12 meses de la primera dosis planificada del tratamiento del estudio) (grupos de combinación de Fase 1b)
8. Infección activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico. NOTA: Los pacientes que requieren antibióticos sistémicos para la infección deben haber completado la terapia antes de la primera dosis planificada del tratamiento del estudio.
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del estado serológico respecto al VIH no es necesaria a menos que esté clínicamente indicado o si lo exige la normativa local.
10. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), que actualmente requiere intervención médica, según protocolo institucional. No es necesario realizar pruebas para el estado de VHB o VHC a menos que esté clínicamente indicado o el paciente tenga antecedentes de infección por VHB o VHC que requiera tratamiento con un estado actualmente desconocido. El antecedente de hepatitis tratada no es excluyente
11. Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: tumores malignos que se trataron de forma curativa y no han reaparecido dentro de los 2 años posteriores a la finalización del tratamiento; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo
12. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
13. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis planificada del tratamiento del estudio. Para los agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante y cualquier enfoque de inmunoterapia previo, se indica un período de lavado de 3 semanas.
14. Presencia de toxicidad NCI CTCAE ≥ Grado 2 (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si ≥ NCI CTCAE Grado 3) debido a terapia previa contra el cáncer

15. Tratamiento sistémico con esteroides o cualquier otro uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis planificada del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Se permite el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal asintomática y bien controlada, pero la dosis de reemplazo se limita a prednisona ≤ 12 mg al día o el equivalente.
    2. Las terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos ópticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados) son aceptables
    3. Premedicación por alergia al medio de contraste o régimen de premedicación instaurado por protocolo
    4. Esteroides para el tratamiento de metástasis del SNC > 2 semanas antes de la primera dosis planificada del tratamiento del estudio
16. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
17. Cirugía mayor según lo definido por el investigador dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral focalmente dolorosa.
19. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 semanas antes del inicio o del tratamiento del estudio. NOTA: Los pacientes deben haber completado la terapia con factores estimulantes de colonias hematopoyéticas al menos 2 semanas antes de administrar la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite un agente estimulante de eritroides siempre que se haya iniciado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no dependa de una transfusión de glóbulos rojos.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
21. Mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio, y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 1 semana después de la dosis final del producto en investigación; el cese del control de la natalidad después de este punto debe ser discutido con un médico responsable.
22. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo de doble barrera y no pueden donar esperma desde la inscripción hasta el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
23. Pacientes que son familiares o dependientes del investigador