Fase 1b/2-studie av kombinasjonen av IMCgp100 med Durvalumab og/eller Tremelimumab ved kutant melanom

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra alle pasienter før eventuelle studieprosedyrer
3. Pasienter med avansert ikke-uvealt melanom definert som ikke-opererbar stadium III eller metastatisk stadium IV sykdom. Pasienter med akral eller slimhinne melanom er akseptable. Pasienter med melanom av ukjent primær er akseptable for fase 1b eskaleringskohorter (arm 1 til 5), men ekskluderes i fase 2. MERK: Pasienter med diagnosen UM er ekskludert fra alle kohorter
4. Fase 1b (arm 4 og arm 5) og fase 2: Pasienter med sykdomsprogresjon etter oppstart av behandling med godkjent PD-(L)1-hemmer. Pasienter med BRAF-mutasjoner bør være refraktære overfor godkjent BRAF-hemmer hvis det er klinisk mulig. CTLA 4-hemmingsterapi er akseptabel som en tidligere behandlingslinje eller i kombinasjon med anti-PD-(L)1-behandling. For fase 2 er ingen tidligere kjemoterapi i avansert setting tillatt
5. Fase 1b armer 1-3: ingen begrensning på tidligere behandling
6. HLA-A*02:01 positiv ved sentral analyse eller ved en 510K godkjent analyse kjørt i CLIA-sertifisert laboratorium
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
8. Forventet levetid på minst 3 måneder
9. Kun fase 2-kohorter: Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier. Pasienter som er registrert i fase 1b-kohorter kan ha enten målbar eller bare ikke-målbar sykdom (dvs. bare ikke-mållesjon)
10. Bare fase 1b (arm 4) og fase 2-kohorter: Pasienter må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi (dvs. må ikke også være en mållesjon ELLER hvis en mållesjon må være > 2 cm), og være en kandidat for tumorbiopsi etter den behandlende institusjonens retningslinjer. MERK: Fase 1b arm 1-3 og 5 pasienter er ikke pålagt å ha sykdom tilgjengelig for biopsi

11. Kun for arm 1-3 (dvs. gjelder bare for pasienter som er tildelt tebentafusp i kombinasjon med sjekkpunkthemmere): De som får immunterapi tidligere må oppfylle alle følgende betingelser:

    1. Må ikke ha opplevd en immunrelatert bivirkning (irAE) der irAE var årsaken til permanent seponering av tidligere immunterapi i det siste tidligere behandlingsregimet
    2. Alle irAE mens de har fått tidligere immunterapi må ha gått over til ≤ grad 1 eller baseline før screening for denne studien. Må ikke ha opplevd en ≥ Grad 3 immunrelatert AE i løpet av de siste 16 ukene eller noen grad 4 livstruende irAE (uavhengig av varighet) eller nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du har fått tidligere immunterapi. (MERK: Pasienter med endokrin AE av hvilken som helst grad har lov til å melde seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke ha noen historie med binyrekrise og være asymptomatiske)
    3. Pasienter som for tiden mottar kronisk kortikosteroidbehandling (lenger enn 8 ukers varighet) for behandling av eksisterende bivirkninger, eller pasienter med en historie med kronisk kortikosteroidbehandling lengre enn 8 ukers varighet for bivirkninger innen 6 måneder etter screening, er ekskludert

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av ubehandlede eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon.
2. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner for å studere medisiner
3. Anamnese med behandlingsrelatert interstitiell lungesykdom/pneumonitt
4. Nedsatt baseline organfunksjon som evaluert av laboratorieverdier utenfor området.
5. Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon
6. Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom
7. Nylig (< 12 måneder med planlagt første dose av studiebehandling) aktiv divertikulitt (fase 1b kombinasjonsarmer)
8. Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling. MERK: Pasienter som trenger systemisk antibiotika for infeksjon må ha fullført terapi før planlagt første dose av studiebehandling
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Testing for HIV-status er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert eller hvis det kreves av lokale forskrifter
10. Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, som for tiden krever medisinsk intervensjon, i henhold til institusjonsprotokoll. Testing for HBV- eller HCV-status er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert eller pasienten har en historie med HBV- eller HCV-infeksjon som krever behandling med en for øyeblikket ukjent status. Anamnese med behandlet hepatitt er ikke utelukkende
11. Ondartet sykdom, annet enn det som behandles i denne studien. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: maligniteter som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 2 år etter fullført behandling; fullstendig resekert hudkreft i basalceller og plateepitel; enhver malignitet som anses å være indolent og som aldri har krevd terapi; og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type
12. Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forhindre pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn, overholdelse av kliniske studieprosedyrer eller tolkning av studieresultater
13. Systemisk anti-kreftbehandling innen 2 uker etter den planlagte første dosen av studiebehandlingen. For cytotoksiske midler som har stor forsinket toksisitet og enhver tidligere immunterapitilnærming, er 3 uker indisert som utvaskingsperiode
14. Tilstedeværelse av NCI CTCAE ≥ grad 2 toksisitet (unntatt alopecia, perifer nevropati og ototoksisitet, som er ekskludert hvis ≥ NCI CTCAE grad 3) på grunn av tidligere kreftbehandling

15. Systemisk behandling med steroider eller andre immunsuppressive medikamenter innen 4 uker etter den planlagte første dosen av studiebehandlingen, med følgende unntak:

    1. Behandling for godt kontrollert og asymptomatisk binyrebarksvikt er tillatt, men erstatningsdosering er begrenset til prednison ≤ 12 mg daglig eller tilsvarende.
    2. Lokale steroidbehandlinger (f.eks. optiske, oftalmiske, intraartikulære eller inhalerte medisiner) er akseptable
    3. Premedisinering for allergi mot kontrastreagens eller premedisinering i henhold til protokoll
    4. Steroider for behandling av CNS-metastaser > 2 uker før den planlagte første dosen av studiebehandlingen
16. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling
17. Større kirurgi som definert av etterforskeren innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
18. Strålebehandling innen 2 uker etter første dose av studiebehandling, med unntak av palliativ strålebehandling til et begrenset felt, som for behandling av beinsmerter eller en fokalt smertefull tumormasse
19. Bruk av hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GMCSF, MCSF) ≤ 2 uker før start eller studiebehandling. MERK: Pasienter må ha fullført behandling med hematopoetiske kolonistimulerende faktorer minst 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen gis. Et erytroidstimulerende middel er tillatt så lenge det ble initiert minst 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen og pasienten ikke er avhengig av transfusjon av røde blodlegemer
20. Gravide eller ammende kvinner
21. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, med mindre de bruker svært effektiv prevensjon under studiebehandlingen, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 1 uke etter den siste dosen av forsøksproduktet; opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege.
22. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller bruke dobbel barriere prevensjonsmetode og har ikke lov til å donere sæd fra innrullering gjennom behandling og i 3 måneder etter administrering av den siste dosen av studiemedikamentet
23. Pasienter som er pårørende eller avhengige av etterforskeren