Ændringer i biokemiske markører for knogleomsætning (serum CTX og PlNP) efter initiering af en "medicinferie" fra bisfosfonater

Bisfosfonater (BP) er meget udbredt til forebyggelse og behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder og ældre mænd. For nylig har der været bekymring over risikoen for bivirkninger efter flere års brug af disse midler. Dette har resulteret i en publikation fra Food and Drug Administration, der foreslog, at for mange individer kan en ferie fra bisfosfonater overvejes efter 4-5 års kontinuerlig brug. I den publikation var der kun lidt, hvis nogen, vejledning om, hvordan klinikere skulle gå videre efter ferien er påbegyndt.

Bisphosphonater virker sandsynligvis ved først at binde til hydroxyapatitkrystallen, og når krystallen opløses i det sure medium skabt af osteoklaster i processen med knogleresorption, frigives bisphosphonatet og inkorporeres i osteoklasten, hvor det hæmmer farnesylpyrophosphatsyntase og interfererer. med intracellulær proteinhandel. Konsekvensen er tab af osteoklastresorptiv aktivitet og i nogle tilfælde osteoklastapoptose. Styrken af ​​et hvilket som helst bestemt bisphosphonat er således afhængig af uafhængige processer, såsom bindingsaffiniteten til hydroxyapatit og styrken af ​​enzymhæmning. Efterhånden som patienter forbliver på bisfosfonater, er det sandsynligt, at mere og mere af lægemidlet vil blive inkorporeret i skelettet. Derfor, når stofferne seponeres, udvaskes de gradvist fra skelettet. Den hastighed, hvormed virkningerne af lægemidlet aftager ("off-rate"), som det fremgår af ændringer i biokemiske markører for knogleomsætning, bør være afhængig af bindingsaffiniteten. Hvor lang tid den farmakologiske virkning fortsætter, vil også være afhængig af enzymhæmningens styrke. Således vil hvert bisfosfonat sandsynligvis have en unik off-rate. Data fra udvidelser af nogle af de kliniske forsøg understøtter konceptet med variable off-rater, men der er ingen head-to-head-data til at bestemme dette. Desuden kan data fra kliniske forsøg have begrænset anvendelighed hos patienter set i praksis.

Biokemiske markører har i en række undersøgelser vist sig at være pålidelige surrogatmarkører for den samlede hastighed af knogleombygning i skelettet. Efter menopause eller ovariektomi stiger serumniveauerne af biokemiske markører, og disse stigninger er blevet forbundet med hastigheden af ​​knogletab målt ved dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA). Når individer bliver ældre, bestemmes frakturrisikoen af ​​både alder og knoglemineraltæthed (BMD). Trabekulær knoglescore (TBS), en avanceret applikation til DXA, beskriver kvaliteten af ​​knoglemikroarkitektur, som har vist sig at påvirke knoglestyrken og dermed risikoen for brud.

I data fra kliniske forsøg, hvor bisfosfonater er blevet seponeret, og forsøgspersoner fortsat følges, øges biokemiske markører, efter at lægemidlet er stoppet, og formodentlig vil fordelen ved brud ved lægemidlet gradvist gå tabt. Bekymring over mulig sammenhæng mellem de langsigtede bivirkninger af bisfosfonater (især osteonekrose i kæben og atypiske brud på lårbensskaftet) har ført til et koncept, godkendt af FDA, om en lægeferie. På nuværende tidspunkt er der ingen retningslinjer for, hvordan patienter skal følges, når medicinen seponeres. Fra de kliniske forsøgsdata i forskellige forsøgspersoner med forskellige protokoller, såvel som in vitro-data, kan der drages den konklusion, at off-effekterne vil variere med forskellige lægemidler. Det er en hypotese, at risedronat vil miste sin virkning hurtigere end alendronat. Dette koncept er dog aldrig blevet undersøgt i et prospektivt klinisk studie. Derfor er hensigten med denne prospektive undersøgelse at undersøge patienter, der er ved at blive taget af 2 forskellige bisfosfonatlægemidler og sammenligne deres off rater ved hjælp af to etablerede biokemiske markører (sCTX og P1NP).