Změny v biochemických markerech kostního obratu (CTX v séru a PlNP) po zahájení "drogové dovolené" od bisfosfonátů

Bisfosfonáty (BP) jsou široce používány v prevenci a léčbě osteoporózy u žen po menopauze a starších mužů. Nedávno se objevily obavy z rizika nežádoucích účinků po několika letech používání těchto látek. To vedlo k publikaci Food and Drug Administration, která navrhla, že pro mnoho jednotlivců by mohla být po 4-5 letech nepřetržitého užívání zvažována dovolená od bisfosfonátů. V této publikaci bylo jen málo, pokud vůbec nějaké, pokynů, jak by měli lékaři postupovat po zahájení dovolené.

Bisfosfonáty pravděpodobně fungují tak, že se nejprve navážou na krystal hydroxyapatitu, a když se krystal rozpustí v kyselém médiu vytvořeném osteoklasty v procesu resorpce kosti, bisfosfonát se uvolní a zabuduje se do osteoklastů, kde inhibuje farnesylpyrofosfátsyntázu a interferuje. s intracelulárním transportem proteinů. Důsledkem je ztráta resorpční aktivity osteoklastů a v některých případech apoptóza osteoklastů. Síla jakéhokoli konkrétního bisfosfonátu je tedy závislá na nezávislých procesech, jako je vazebná afinita k hydroxyapatitu a síla inhibice enzymu. Vzhledem k tomu, že pacienti zůstávají na bisfosfonátech, je pravděpodobné, že se do skeletu zabuduje stále více léčiva. Při vysazení léků se tedy z kostry postupně vyplavují. Rychlost, s jakou účinky léčiva odezní („off-rate“), jak dokládají změny v biochemických markerech kostního obratu, by měla být závislá na vazebné afinitě. Délka doby, po kterou farmakologický účinek přetrvává, bude také záviset na síle inhibice enzymu. Každý bisfosfonát tedy bude mít pravděpodobně jedinečnou odchylku. Údaje z rozšíření některých klinických studií podporují koncept proměnlivé míry disociace, ale nejsou k dispozici žádné přímé údaje, které by to určily. Kromě toho mohou mít údaje z klinických studií omezené využití u pacientů pozorovaných v praxi.

Biochemické markery se v řadě studií ukázaly jako spolehlivé náhradní markery pro celkovou rychlost kostní remodelace ve skeletu. Po menopauze nebo ovariektomii se sérové ​​hladiny biochemických markerů zvyšují a tyto přírůstky byly spojeny s rychlostí úbytku kostní hmoty, jak bylo měřeno duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). Jak jednotlivci stárnou, riziko zlomenin je určeno jak věkem, tak hustotou kostních minerálů (BMD). Trabekulární kostní skóre (TBS), pokročilá aplikace pro DXA, popisuje kvalitu kostní mikroarchitektury, u které bylo prokázáno, že ovlivňuje pevnost kosti a tím riziko zlomenin.

V údajích z klinických studií, kde byly bisfosfonáty vysazeny a subjekty nadále sledovány, se biochemické markery po vysazení léku zvyšují a pravděpodobně se přínos léku na zlomeniny postupně ztratí. Obavy z možného spojení dlouhodobých vedlejších účinků bisfosfonátů (zejména osteonekróza čelisti a atypické zlomeniny diafýzy femuru) vedly ke koncepci drogové dovolené, kterou schválila FDA. V současné době neexistují žádné pokyny, jak by měli být pacienti po vysazení léků sledováni. Z údajů z klinických studií v různých populacích subjektů s různými protokoly a také z údajů in vitro lze vyvodit závěr, že vedlejší účinky se budou u různých léků lišit. Předpokládá se, že risedronát ztratí svůj účinek rychleji než alendronát. Tento koncept však nebyl nikdy studován v prospektivní klinické studii. Záměrem této prospektivní studie je proto vyšetřit pacienty, kteří mají být vysazeni ze dvou různých bisfosfonátových léků, a porovnat jejich míru vysazení pomocí dvou zavedených biochemických markerů (sCTX a P1NP).