Veränderungen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes (Serum-CTX und PlNP) nach Einleitung eines „Drogenurlaubs“ durch Bisphosphonate

Bisphosphonate (BP) werden häufig zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und älteren Männern eingesetzt. In jüngster Zeit gab es Bedenken hinsichtlich des Risikos unerwünschter Ereignisse nach mehrjähriger Anwendung dieser Mittel. Dies hat zu einer Veröffentlichung der Food and Drug Administration geführt, die darauf hindeutet, dass für viele Menschen ein Verzicht auf Bisphosphonate nach 4–5 Jahren kontinuierlicher Einnahme in Betracht gezogen werden könnte. In dieser Veröffentlichung gab es, wenn überhaupt, kaum Hinweise darauf, wie Ärzte nach Beginn des Urlaubs vorgehen sollten.

Bisphosphonate wirken wahrscheinlich, indem sie zunächst an den Hydroxylapatitkristall binden. Wenn der Kristall in dem sauren Medium aufgelöst wird, das von Osteoklasten im Prozess der Knochenresorption erzeugt wird, wird das Bisphosphonat freigesetzt und in den Osteoklasten eingebaut, wo es die Farnesylpyrophosphat-Synthase hemmt und stört mit intrazellulärem Proteintransport. Die Folge ist ein Verlust der Osteoklasten-Resorptionsaktivität und in einigen Fällen eine Osteoklasten-Apoptose. Daher hängt die Wirksamkeit eines bestimmten Bisphosphonats von unabhängigen Prozessen ab, beispielsweise der Bindungsaffinität zu Hydroxylapatit und der Wirksamkeit der Enzymhemmung. Da Patienten weiterhin Bisphosphonate einnehmen, ist es wahrscheinlich, dass immer mehr Arzneimittel in das Skelett eingebaut werden. Wenn die Medikamente abgesetzt werden, werden sie daher nach und nach aus dem Skelett ausgewaschen. Die Geschwindigkeit, mit der die Wirkung des Arzneimittels nachlässt („Off-Rate“), was durch Veränderungen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes belegt wird, sollte von der Bindungsaffinität abhängen. Wie lange die pharmakologische Wirkung anhält, hängt auch von der Stärke der Enzymhemmung ab. Daher wird jedes Bisphosphonat wahrscheinlich eine einzigartige Off-Rate haben. Daten aus den Verlängerungen einiger klinischer Studien stützen das Konzept variabler Off-Raten, es liegen jedoch keine Vergleichsdaten vor, um dies zu bestimmen. Darüber hinaus können Daten aus klinischen Studien bei Patienten, die in einer Praxis untersucht werden, möglicherweise nur von begrenztem Nutzen sein.

Biochemische Marker haben sich in einer Reihe von Studien als zuverlässige Ersatzmarker für die Gesamtrate des Knochenumbaus im Skelett erwiesen. Nach der Menopause oder Ovarektomie steigen die Serumspiegel biochemischer Marker an und diese Erhöhungen wurden mit der Rate des Knochenverlusts in Verbindung gebracht, der durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen wurde. Mit zunehmendem Alter wird das Frakturrisiko sowohl vom Alter als auch von der Knochenmineraldichte (BMD) bestimmt. Der Trabecular Bone Score (TBS), eine erweiterte Anwendung für DXA, beschreibt die Qualität der Knochenmikroarchitektur, die sich nachweislich auf die Knochenstärke und damit auf das Frakturrisiko auswirkt.

In Daten aus klinischen Studien, bei denen Bisphosphonate abgesetzt wurden und die Probanden weiterhin beobachtet wurden, nehmen die biochemischen Marker zu, nachdem das Medikament abgesetzt wurde, und vermutlich geht der Frakturvorteil des Medikaments allmählich verloren. Bedenken hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit den Langzeitnebenwirkungen von Bisphosphonaten (insbesondere Osteonekrose des Kiefers und atypische Frakturen des Femurschafts) haben zu einem von der FDA befürworteten Konzept eines Medikamentenurlaubs geführt. Derzeit gibt es keine Leitlinien dazu, wie Patienten nach Absetzen der Medikamente zu überwachen sind. Aus den Daten klinischer Studien mit verschiedenen Probandenpopulationen mit unterschiedlichen Protokollen sowie In-vitro-Daten kann der Schluss gezogen werden, dass die Nebenwirkungen je nach Medikament variieren. Es wird vermutet, dass Risedronat seine Wirkung schneller verliert als Alendronat. Dieses Konzept wurde jedoch nie in einer prospektiven klinischen Studie untersucht. Daher besteht die Absicht dieser prospektiven Studie darin, Patienten zu untersuchen, die kurz vor dem Absetzen von zwei verschiedenen Bisphosphonat-Medikamenten stehen, und deren Absetzungsraten anhand von zwei etablierten biochemischen Markern (sCTX und P1NP) zu vergleichen.