Изменения биохимических маркеров ремоделирования кости (CTX и PlNP в сыворотке) после инициации «лекарственного отпуска» от бисфосфонатов

Бисфосфонаты (БФ) широко используются для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе и мужчин пожилого возраста. В последнее время появились опасения по поводу риска побочных эффектов после нескольких лет использования этих агентов. Это привело к публикации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, в которой предполагалось, что для многих людей отпуск от бисфосфонатов может быть рассмотрен после 4-5 лет непрерывного использования. В этой публикации было мало указаний, если таковые вообще были, о том, как клиницисты должны действовать после начала отпуска.

Бисфосфонаты, вероятно, сначала связываются с кристаллом гидроксиапатита, а когда кристалл растворяется в кислой среде, создаваемой остеокластами в процессе резорбции кости, бисфосфонат высвобождается и включается в остеокласт, где он ингибирует фарнезилпирофосфатсинтазу и препятствует с внутриклеточным транспортом белка. Следствием этого является потеря резорбтивной активности остеокластов и в некоторых случаях апоптоз остеокластов. Таким образом, активность любого конкретного бисфосфоната зависит от независимых процессов, таких как сродство связывания с гидроксиапатитом и эффективность ингибирования ферментов. Поскольку пациенты продолжают принимать бисфосфонаты, вполне вероятно, что все больше и больше препарата будет внедряться в скелет. Поэтому при прекращении приема препаратов они постепенно вымываются из скелета. Скорость, с которой эффекты препарата стираются («скорость дисфункции»), о чем свидетельствуют изменения биохимических маркеров костного метаболизма, должна зависеть от аффинности связывания. Продолжительность времени, в течение которого продолжается фармакологический эффект, также будет зависеть от эффективности ингибирования ферментов. Таким образом, каждый бисфосфонат, вероятно, будет иметь уникальную скорость диссоциации. Данные расширений некоторых клинических испытаний поддерживают концепцию переменного коэффициента отклонения, но прямых данных для определения этого нет. Кроме того, данные клинических испытаний могут иметь ограниченную полезность для пациентов, наблюдаемых в условиях практики.

В ряде исследований было показано, что биохимические маркеры являются надежными суррогатными маркерами общей скорости ремоделирования кости в скелете. После менопаузы или овариэктомии уровни биохимических маркеров в сыворотке увеличиваются, и это увеличение связано со скоростью потери костной массы, измеренной с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). С возрастом риск переломов определяется как возрастом, так и минеральной плотностью костей (МПКТ). Оценка трабекулярной кости (TBS), расширенное приложение для DXA, описывает качество микроархитектоники кости, которая, как было показано, влияет на прочность костей и, следовательно, на риск переломов.

В данных клинических испытаний, в которых бисфосфонаты были прекращены, а субъекты продолжают наблюдаться, биохимические маркеры увеличиваются после прекращения приема препарата, и, предположительно, польза препарата при переломах будет постепенно утрачиваться. Обеспокоенность возможной связью с долгосрочными побочными эффектами бисфосфонатов (в частности, остеонекрозом челюсти и атипичными переломами диафиза бедренной кости) привела к одобренной FDA концепции лекарственного отпуска. В настоящее время не существует руководящих указаний о том, как следует наблюдать за пациентами после прекращения приема препаратов. Из данных клинических испытаний в различных популяциях субъектов с различными протоколами, а также данных in vitro можно сделать вывод, что эффекты выключения будут различаться для разных препаратов. Предполагается, что ризедронат теряет свое действие быстрее, чем алендронат. Однако эта концепция никогда не изучалась в проспективных клинических исследованиях. Таким образом, цель этого проспективного исследования состоит в том, чтобы обследовать пациентов, которым предстоит отмена двух разных бисфосфонатов, и сравнить частоту их отмены с использованием двух установленных биохимических маркеров (sCTX и P1NP).